PARTIE II – Développement et optimisation des voies de synthèses des composés
A. Synthèses chimiques réalisées
2) Réactions d’éthérifications réductrices
Méthodologie
La réaction d’éthérification réductrice entre le salicylaldéhyde et l’éthanol a été observée lors des synthèses d’hétéro-pinacols (1) Réactions de couplages pinacoliques, page
56). Cette réaction a ainsi été optimisée en faisant varier les paramètres réactionnels (Schéma 22). Tous les rendements indiqués pour les optimisations ont été évalués par chromatographie
en phase gazeuse à l’aide d’un étalon externe, le naphtalène (voir 6) Analyses par
chromatographie en phase gazeuse (GC), page 152).
Schéma 22 : Ethérification réductrice entre le salicylaldéhyde et l'éthanol.
Tout d’abord la réaction a été reproduite de la même manière que le couplage pinacolique avec le trans-hex-2-ènal, mais en l’absence de ce dernier. Le rendement passe alors de 23 à 58 % puisque la compétition avec le couplage pinacolique a été supprimée. On observe aussi la formation d’un produit secondaire provenant de la réduction directe de l’aldéhyde, l’alcool 2-hydroxybenzylique (AHB à 22 %. La source d’acide a été modifiée, mais le remplacement de l’acide acétique par du chlorure d’ammonium réduit drastiquement le rendement de 58 à 5 %. Enfin, l’eau a été supprimée, nous permettant d’obtenir notre meilleur rendement, 73 %, en 2-(éthoxyméthyl)phénol (Tableau 14).
Cela nous indique que, pour le moment, les conditions optimales de température, temps de réaction et de nature de l’acide pour la synthèse du 2-(éthoxyméthyl)phénol (EMP) sont une température de 150 °C en présence d’acide acétique et de zinc dans de l’éthanol (Tableau 14).
Tableau 14 : Résultats des modifications des conditions réactionnelles de l'éthérification
réductrice. En rouge, le rendement maximal observé.
Substrat Solvant Acide Acide
(éq.) Conversion EMP AHB
Salicylaldéhyde trans-Hex-2-ènal EtOH/H2O 1:1 AcOH 5,8 100 % 23 % 0 % Salicylaldéhyde EtOH/H2O 1:1 AcOH 5,8 100% 58 % 22 % Salicylaldéhyde EtOH/H2O 1:1 NH4Cl 5 100% 5 % 2 %
Salicylaldéhyde EtOH AcOH 5 100 % 73 % 4 %
Après l’influence de l’acide et du solvant, l’influence de la température a été évaluée. La réaction a été réalisée en présence de 5 équivalents de zinc et d’acide acétique, dans l’éthanol, sous micro-ondes durant 15 minutes (Schéma 23).
Schéma 23 : Conditions réactionnelles appliquées à l'étude de l'influence de la température.
La gamme de températures évaluée va de 100 à 200 °C par paliers de 10 °C. Nous constatons que le rendement en 2-(éthoxyméthyl)phénol (EMP) augmente de 33 à 73 % lorsque la température augmente de 100 à 150 °C. Toutefois, ce rendement de 73 % semble être un maximum. Lorsque la température continue d’augmenter au-delà de 150 °C, le rendement n’augmente plus. Les températures de 150 à 200 °C nous permettent d’observer au mieux une stagnation du rendement, voire même une diminution puisqu’à 200 °C, le rendement n’est que de 50 % (Graphe 1). Nous pouvons émettre l’hypothèse que les températures plus élevées que 150 °C entraînent une dégradation des produits, car les analyses GC n’indiquent pas la présence d’autres produits. De plus, les irradiations micro-ondes sont plus conséquentes qu’à des températures inférieures à 150 °C.
Graphe 1 : Évolution du rendement en 2-(éthoxyméthyl)phénol en fonction de la
température. En vert, les conditions permettant un rendement maximal.
La température optimale de réaction observée dans cette étude est ainsi de 150 °C. Il est également à noter que cette réaction forme également de l’o-crésol, produit secondaire ne permettant ainsi pas d’obtenir des rendements de 100 % en éther.
Après l’influence de la température, l’influence du temps de réaction a été étudiée (Schéma 24).
Schéma 24 : Conditions réactionnelles appliquées à l'étude de l'influence du temps de
réaction.
Les rendements en 2-(éthoxyméthyl)phénol (EMP) ont été mesurés après des temps de 33% 29% 33% 53% 65% 73% 64% 55% 57% 51% 50% 0% 20% 40% 60% 80% 100% 100 150 200 Rendements Température (°C)
Influence de la température sur la réaction d'éthérification réductrice EtOH/AcOH (9:1) - Zn (5 éq) - 15 min
EMP
Sali aldéhyde Salicyl- Conversion Conversion Conversion 0 % 20 % 40 % 60 % 80 % 100 %
maximum, puis stagne, voire diminue, ensuite. Ainsi, un rendement maximal de 73 % est atteint après 15 minutes de réaction, puis reste autour de 65 % malgré l’allongement du temps de réaction (Graphe 2).
Graphe 2 : Évolution du rendement en 2-(éthoxyméthyl)phénol en fonction du temps. En vert, les conditions permettant un rendement maximal.
Il est à noter que le marge d’erreur en analyses GC est de l’ordre de 5 %, ainsi les rendements observés à des temps de réaction compris entre 10 et 30 minutes sont du même ordre de grandeur. Ici également, de l’o-crésol a été obsevé, expliquant la valeur du rendement maximal en éther (73 %).
Le temps de réaction optimal est donc de 15 minutes dans ces conditions réactionnelles.
Le troisième paramètre pouvant influencer la réaction est la quantité de zinc mise en jeu. Ainsi, la réaction a été réalisée à 150 °C durant 15 minutes en faisant varier la quantité de zinc de 0 à 6 équivalents (Schéma 25).
51% 71% 73% 67% 63% 64% 0% 20% 40% 60% 80% 100% 5 15 25 Rendements Temps (min)
Influence du temps sur la réaction d'éthérification réductrice EtOH/AcOH (9:1) - Zn (5 éq) - 150 °C
EMP
Sali aldéhyde Salicyl-
0 % 20 % 40 % 60 % 80 % 100 % Conversion
Schéma 25 : Conditions réactionnelles appliquées à l'étude de l'influence du zinc.
Nous observons tout d’abord que le zinc est nécessaire à la réaction, puisqu’en absence de ce dernier, le 2-(éthoxyméthyl)phénol ne se forme pas et la majorité du salicylaldéhyde de départ reste inchangé. L’augmentation de la quantité de zinc de 1 à 5 équivalents entraine une évolution du rendement de 33 à 73 %. Cela démontre que 5 équivalents sont bien nécessaires pour optimiser la réaction. La valeur de 5 équivalents en zinc semble être un maximum, car le rendement en 2-(éthoxyméthyl)phénol diminue au-delà de cette valeur (Graphe 3).
Graphe 3 : Évolution du rendement en 2-(éthoxyméthyl)phénol en fonction du zinc. En vert, les conditions permettant un rendement maximal.
Ce phénomène peut s’expliquer par la fixation du substrat et des produits sur le zinc. Or, 1 mL d’acide acétique représente 5,8 équivalents. Il est nécessaire d’avoir légèrement plus
64% 73% 65% 63% 51% 33% 0% 20% 40% 60% 80% 100% 0 1 2 3 4 5 6 Rendements Eq. (Zn)
Influence du zinc sur la réaction d'éthérification réductrice EtOH/AcOH (9/1) - 150 °C - 15 min EMP Sali Salicyl- aldéhyde 0 % 20 % 40 % 60 % 80 % 100 % Conversion
surface et non le cœur du zinc en poudre réagit. Ainsi, un équivalent d’acide (1 H+ ) est suffisant pour un équivalent de zinc.
Ainsi, la quantité de zinc optimale pour cette réaction est de 5 équivalents pour 5,8 équivalents d’acide (1 mL), permettant un rendement maximal de 73 % (Graphe 3).
Après le zinc, l’influence de la quantité d’acide acétique a été étudiée à 150 °C durant 15 minutes en présence de 5 équivalents de zinc (Schéma 26).
Schéma 26 : Conditions réactionnelles appliquées à l'étude de l'influence de l'acide acétique.
La quantité d’acide acétique mise en jeu a varié de 0,25 à 2 mL, ce qui correspond à une variation de 1,5 à 11,5 équivalents (Graphe 4).
Graphe 4 : Évolution du rendement en 2-(éthoxyméthyl)phénol en fonction de l'acide
acétique. En vert, les conditions permettant un rendement maximal.
67% 73% 59% 47% 19% 0% 20% 40% 60% 80% 100% 0 0.5 1 1.5 2 Rendements AcOH (mL)
Influence de l'acide acétique sur la réaction d'éthérification réductrice
Zn (5 éq) - 150 °C - 15 min
EMP
Sali aldéhyde Salicyl-
0 % 20 % 40 % 60 % 80 % 100 % Conversion
Nous observons que le rendement augmente de manière proportionnelle avec la quantité d’acide jusqu’à atteindre un plateau. Le rendement maximal mesuré est de 73 % pour 1 mL d’acide acétique, c’est-à-dire 5,8 équivalents. Ce résultat est cohérent car dans le mécanisme réactionnel de l’éthérification réductrice, le rôle de l’acide est de séparer les produits fixés sur le zinc à la fin de la réaction. Ainsi, en présence d’une petite quantité d’acide, nous n’observons que peu de produit, mais également peu de substrat. Avec 0,25 mL d’acide acétique, 19 % de produit et 19 % de salicylaldéhyde ont été récupérés, ce qui permet d’avancer l’hypothèse que la majorité des produits sont restés liés au zinc (Graphe 4).
La quantité d’acide doit donc être légèrement supérieure à celle de zinc, dans le cas de 5 équivalents de zinc, 5,8 équivalents d’acide acétique sont nécessaires.
En réalité, les équivalents de zinc et d’acide peuvent être réduits ensemble. Ainsi, certaines réactions ultérieures ont été réalisées en présence de 3 équivalents de zinc et 3,5 équivalents d’acide (0,6 mL), offrant les mêmes rendements qu’avec 5 équivalents de zinc et 5,8 d’acide.
Jusqu’à présent, la réaction d’éthérification a toujours été réalisée en utilisant l’alcool, l’éthanol, comme réactif et comme solvant. Afin de déterminer quelle est la quantité nécessaire à la réaction, trois ratio éthanol / acide acétique ont été testés. La quantité d’acide acétique a été augmentée quand celle de l’éthanol a été diminuée afin de garder la concentration en substrat constante. Ainsi, la quantité d’éthanol mise en jeu est directement responsable de la production du 2-(éthoxyméthyl phénol. Le rendement de 73 % n’est obtenu qu’avec 9 mL d’éthanol, c’est-à-dire 52 équivalents (Graphe 5).
Une diminution du nombre d’équivalents d’éthanol entraîne une diminution en produit, le 2-(éthoxyméthyl)phénol, mais ces résultats peuvent être biaisés par la quantité d’acide qui augmente parallèlement. Le problème dans ce cas est l’utilisation du réactif, l’éthanol, comme solvant (Graphe 5).
Afin de répondre à ce problème, différents solvants ont été testés. La quantité d’acide acétique est restée à 1 mL (5,8 équivalents , tandis que celle d’éthanol était de 1 ou 2 mL (5,7 ou 11,4 équivalents). Le solvant a complété le volume pour atteindre 10 mL, soit 7 ou 8 mL (Tableau 15).
Graphe 5 : Évolution du rendement en 2-(éthoxyméthyl)phénol en fonction de l'éthanol. En vert, les conditions permettant un rendement maximal.
Tableau 15 : Étude de l'influence du solvant sur la réaction d'éthérification réductrice entre le
salicylaldéhyde et l'éthanol. En rouge, les rendements maximaux observés.
Salicylaldéhyde EMP Solvant
0 % 73 % EtOH/AcOH 9/1 <1 % 57 % / <1 % 7 % H2O/EtOH/AcOH 8/1/1 <1 % 15 % H2O + Brij30/EtOH/AcOH 7/2/1 59 % 1 % AcOEt/EtOH/AcOH 7/2/1 39 % 8 % CPME/EtOH/AcOH 7/2/1 5 % 18 % THF/EtOH/AcOH 7/2/1 7% 38% 73% 37% 3% 0% 0 20 40 60 0% 20% 40% 60% 80% 100% EtOH/AcOH 1:9 EtOH/AcOH 5:5 EtOH/AcOH 9:1 Ratio EtOH/AcOH Rendements Influence du ratio éthanol/acide acétique sur la réaction
d'éthérification réductrice Zn (5 éq) - 150 °C - 15 min EMP Sali EtOH AcOH Salicyl- aldéhyde
Le premier constat que nous pouvons établir est qu’aucun solvant ne convient de manière totalement satisfaisante dans cette réaction. L’utilisation de l’eau entraîne un problème de récupération des produits, le substrat n’est plus observé, mais seulement 7 % de produit a été mesuré. La réaction a été tentée avec de l’eau additionnée d’un tensio-actif, le Brij30, dans le but de mieux récupérer les produits par rapport à l’utilisation de l’eau seule. Le résultat est doublé par rapport à l’utilisation de l’eau seule, mais le rendement n’est que de 15 % pour une conversion totale. Pour ces deux solvants, un traitement post-réactionnel a été testé à l’aide d’ultrasons afin de tenter une meilleure récupération des produits. Toutefois, le produits s’est dégradé lors de ce processus.Dans l’acétate d’éthyle, la réaction n’a pas lieu, il reste 59 % de substrat pour une trace de produit. Le résultat est semblable avec le CPME (CycloPentyl Methyl Ether) où 39 % de substrat reste pour une formation de 8 % de produit. Là aussi, un problème de récupération semble apparaître. Enfin le THF pose le même problème de récupération de la matière que l’utilisation de l’eau, mais la conversion est incomplète, nous ne mesurons que 5 % de substrat et 18 % de produit (Graphe 6).
Graphe 6 : Évolution du rendement en 2-(éthoxyméthyl)phénol en fonction du solvant. En vert, les conditions permettant un rendement maximal.
La réaction a aussi été tentée sans solvant, avec uniquement 11 équivalents (2 mL) d’éthanol. Le produit est obtenu à 57 %, le meilleur rendement après celui obtenu dans l’éthanol (Graphe 6). 73% 57% 7% 15% 1% 8% 18% 59% 39% 5% 0% 20% 40% 60% 80% 100%
EtOH / H2O H2OBrij30 AcOEt CPME THF Rendements
Solvants
Influence du solvant sur la réaction d'éthérification réductrice AcOH (6 éq) - Zn (5 éq) - 150°C - 15min
EMP
Schéma 27 : Conditions réactionnelles pour l'étude de l'influence du métal.
Du magnésium, du fer, du cuivre et de l’aluminium ont été testés (Graphe 7). Les conditions réactionnelles choisies ont été celles dites « sans solvant » (Graphe 6 , c’est-à-dire en présence de 10 équivalents d’éthanol (1,8 mL .Cette évaluation a permis de valider l’hypothèse que le zinc est bien le métal adéquat pour cette réaction. Dans ces conditions réactionnelles, le rendement obtenu en présence de zinc est de 56 %, tandis que l’aluminium, le fer et le cuivre sont inefficaces (Graphe 7).
Graphe 7 : Évolution du rendement en 2-(éthoxyméthyl)phénol en fonction du métal. En vert, les conditions permettant un rendement maximal.
La réaction avec le magnésium est particulière. Dès la mise en commun des réactifs, la réaction a débutée avec un dégagement de chaleur et n’a donc pas été mise sous micro-ondes. Ainsi, après 24 heures, nous n’observons plus de salicylaldéhyde et très peu de 2-(éthoxyméthyl)phénol (EMP). Une purification par chromatographie et une analyse RMN nous a révélé que le produit formé est le pinacol provenant du couplage pinacolique du
56% 4% 0% 2% 0% 8% 0% 92% 99% 94% 0% 20% 40% 60% 80% 100%
Zinc Magnésium Aluminium Fer Cuivre Rendements
Métaux
Influence du métal sur la réaction d'éthérification réductrice AcOH (3 éq) - EtOH (10 éq) - 150 °C - 15 min
EMP
salicylaldéhyde sur lui-même, non observé en présence de zinc (voir 1) Réactions de
couplages pinacoliques, page 56).
Les conditions retenues pour la réaction d’éthérification réductrice en micro-ondes sont donc les suivantes :
10 équivalents d’alcool 3 équivalents de zinc
3 équivalents d’acide acétique Une température de 150 °C
Une irradiation aux micro-ondes durant 15 minutes.
Les valeurs des métriques sont ici abaissées à cause de l’utilisation de 10 équivalents d’alcool. Cela dégrade le caractère éco-compatible de la réaction (Tableau 16).
Tableau 16 : Métriques de chimie verte pour la réaction d’éthérification réductrice entre le
salicylaldéhyde et l’éthanol dans les conditions réactionnels optimisées.
EC Eat ρ Em EMR 19 % 15 % 99 % 5,9 14 %
Extension de la réaction d’éthétification réductrice – Variation de la nature de l’aldéhyde
Après l’optimisation des conditions réactionnelles, la réaction d’éthérification réductrice a été tentée avec différents substrats.
Tout d’abord, le benzaldéhyde a été testé à la place du salicylaldéhyde. Cela permet d’évaluer l’influence de la gêne stérique provoquée par le groupement hydroxyle du salicylaldéhyde. L’éthérification entre le benzaldéhyde et l’éthanol n’a pas eu lieu, les produits obtenus sont de l’alcool benzyliquemajoritairement, produit de la réduction directe du benzaldéhyde, et de l’acétate de benzyle, produit de l’estérification du benzaldéhyde avec l’acide acétique. Ces résultats nous démontrent l’importance de la structure de l’aldéhyde de départ et du substituant porté par ce dernier, n’entraînant pas de gêne stérique (Schéma 28).
Schéma 28 : Essai d'éthérification réductrice entre le benzaldéhyde et l'éthanol.
Le 4-bromobenzaldéhyde, utilisé précédemment pour les couplages pinacoliques (voir
1) Réactions de couplages pinacoliques, page 56), a été utilisé afin de réaliser une réaction
d’éthérification réductrice avec de l’éthanol. Comme pour la réaction avec le benzaldéhyde, le produit majoritaire est issu de la réduction directe de la fonction aldéhyde, l’alcool 4-bromobenzylique. Une trace du produit du couplage pinacolique du 4-bromobenzaldéhyde sur lui-même a également été observée, tandis que la conversion du substrat n’est pas complète. Ainsi, l’éthérification réductrice n’a pas fonctionné sur cet aldéhyde aromatique substitué en para (Schéma 29).
Mécanismes hypothétiques de la réaction d’éthérification réductrice
Cette étude de la variation du substrat aromatique portant sur la fonction aldéhyde indique que la présence d’un groupement hydroxyle en position ortho semble être nécessaire au mécanisme de la réaction d’éthérification. Une hypothèse peut être établie au sujet d’un phénomène de chélation entre l’atome d’hydrogène de la fonction hydroxyle et l’atome d’oxygène de la fonction aldéhyde. Ce phénomène pourrait être une étape clé du mécanisme de l’éthérification réductrice. Ainsi, deux mécanismes hypothétiques pour cette réaction ont été établis (Schéma 30 et Schéma 31).
Schéma 30 : 1er Mécanisme hypothétique de la réaction d'éthérification réductrice entre le salicylaldéhyde et l'éthanol.
Le premier mécanisme, illustré par le Schéma 30, fait intervenir l’alcool 2-hydroxybenzylique comme intermédiaire réactionnel.
Le second mécanisme, illustré par le Schéma 31, reprend l’hypothèse d’un intermédiaire ion oxocarbénium supposé dans les travaux de Zhao et al.140
Schéma 31 : 2nd Mécanisme hypothétique de la réaction d'éthérification réductrice entre le salicylaldéhyde et l'éthanol.
Extension de la réaction d’éthétification réductrice – Variation de la nature de l’alcool
Après l’obtention de ces résultats, le choix s’est porté sur la variation du substrat alcool et non sur celui portant l’aldéhyde. Le salicylaldéhyde a donc été conservé, mais l’éthanol a été remplacé par d’autres alcools (Schéma 32).
Schéma 32 : Éthérification réductrice entre le salicylaldéhyde et différents alcools.
La longueur de la chaîne carbonée de l’alcool a progressivement été augmentée. Ainsi, l’éthérification réductrice du salicylaldéhyde et du butanol produit du 2-(butoxyméthyl)phénol à 59 % (Tableau 17). Rendement identique qu’avec l’éthanol.
L’hexanol, dont la chaine comporte 6 atomes de carbone, réagit avec l’aldéhyde pour former du 2-(hexyloxyméthyl)phénol à 26 %. Nous observons ici que le rendement est divisé par deux par rapport à ceux obtenus avec l’éthanol et le butanol. De plus, l’apparition d’un produit secondaire provenant de la réaction entre l’alcool et l’acide acétique, l’acétate d’hexyle, est également observée (Tableau 17).
La même réaction a été tentée avec de l’hex-2-ènol. La présence d’une insaturation entrave fortement la réaction, car si l’hexanol permet un rendement de 26 %, l’hexènol ne fournit le produit de l’éthérification réductrice qu’à 6 %. Dans ce cas, il a également été observé la formation d’un acétate (Tableau 17).
La réaction a tout de même été tentée avec une chaîne carbonée plus longue. L’octanol, alcool linéaire à 8 atomes de carbone, réagit mal dans les conditions réactionnelles utilisées ici. Nous observons 12 % du produit désiré et de l’acétate d’octyle. La majorité de l’octanol n’a pas réagit (Tableau 17). En ce qui concerne le décanol, possédant une chaîne de 10 atomes de carbone, le résultat est similaire à celui obtenu avec l’octanol. 13% de produit et l’apparition d’acétate ont été observés (Tableau 17).
Tableau 17 : Résultats des éthérifications réductrices entre le salicylaldéhyde et différents alcools. Alcools Produits MW 150 °C 15 min 115 °C, 12 h 115 °C, 12 h MW 150 °C 15 min MW 150 °C 15 min 115 °C, 12 h MW 150 °C 15 min / MW 150 °C 15 min
Enfin, un alcool ramifié, l’alcool néopentylique, et le triéthylèneglycol ont été testé sans résultats. De l’acétate de PEG est observé avec le triéthylène glycol tandis que l’alcool ramifié ne réagit pas (Tableau 17).
Nous noterons ici que certaines réactions ont été réalisées sous micro-ondes, tandis que d’autres ont été réalisées en chauffage conventionnel. Les résultats présentés dans ce tableau sont les meilleurs obtenus, indifféremment de la méthode de chauffage utilisée. La formation d’acétate n’est pas liée à une méthode de chauffage particulière, car elle est observée après un chauffage conventionnel comme après une irradiation micro-ondes. Elle est toutefois plus fréquente par irradiations micro-ondes, tout comme les réactions de réductions directes du substrat. Nous observons aussi la réduction drastique des temps de chauffage nécessaires par l’utilisation des micro-ondes. Une demi-journée est nécessaire en chauffage conventionnel, tandis que 15 minutes suffisent pour une irradiation micro-ondes (Tableau 17).
Une hypothèse peut être établie au sujet du rôle des températures d’ébullition des alcools. En effet, les réactions par micro-ondes s’effectuent à une température de 150 °C, tandis qu’elles sont réalisées à 115 °C en chauffage conventionnel, excepté pour l’éthanol (75 °C . Les températures d’ébullition de l’éthanol et du butanol sont respectivement de 75 et 115 °C. Ces alcools sont ainsi en surchauffe lors de la synthèse par micro-ondes ou à reflux lors des synthèses en chauffage classique. En ce qui concerne l’hexanol, l’octanol et le décanol, leurs températures d’ébullition sont respectivement de 156, 196 et 231 °C. Ils sont donc toujours parfaitement liquides lors des synthèses. La température de réaction n’a pas été augmentée pour chaque alcool afin de garder des conditions réactionnelles constantes.