QUATRIEME PARTIE - ETUDE PRATIQUE DE LA VALIDATION DE NETTOYAGE DES EQUIPEMENTS DE PRODUCTION DES FORMES

PATEUSES

I. INTRODUCTION ... 37 II. MATERIELS ET METHODES ... 37

II-1. L’Objectif ... 37

1. Equipements ... 38 2. Procédures de nettoyage ... 41 3. Le personnel ... 46 4. Liste des produits fabriqués... 50 5. Documentation ... 51 6. Conclusion ... 51

II-4. METHODOLOGIE DE VALIDATION DE NETTOYAGE ... 53

1. Principe général ... 53

2.Analyse multicritère et sélection du « PIRE CAS » ... 53 a- Groupage des équipements ... 54 b- Groupage des produits ... 61

II.5. Détermination des critères d’acceptation... 68 1. Propreté visuelle ... 68 2. Limite de la contamination microbiologique ... 70 3. Limite de la contamination par le détergent ... 70 4. Limite de la contamination par le traceur ... 70

II-6. Choix et validation des méthodes analytiques ... 74

1. Méthode d’analyse à la recherche du traceur ... 74

2. Méthode d’analyse à la recherche de l’agent de nettoyage ... 78

3. Méthode d’analyse microbiologique ... 79

II-7. Choix et validation des méthodes de prélèvements ... 80 1. Plan de prélèvement ... 80 2. Méthodes de prélèvements ... 83 a. Prélèvements microbiologiques ... 83

b. Prélèvements à la recherche de traces de l’agent de nettoyage ... 84

c. Prélèvements du traceur ... 85 3. Validation des méthodes de prélèvements ... 89

3. Essais de validation de temps de stockage ... 101 4. Essais de validation du temps entre fin de production et début de nettoyage ... 102 5. Validation du temps entre début et fin de production ... 103 6. Documentation ... 105

II.9. SUIVI « POST » VALIDATION... 107

III. RESULTATS ... 109

III.2. Validation des procédés de nettoyage ... 118 1. VALIDATION DE NETTOYAGE PROPREMENT DITE ... 118 2. RESULTATS DES ESSAIS DE VALIDATION DU TEMPS DE STOCKAGE ... 124 3. VERIFICATION DE L’EFFICACITE DES NETTOYAGES

INTRA-COMPAGNE ... 125 IV. DISCUSSION ... 127

CONCLUSION GENERALE

RESUMES

ANNEXES

REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES

L’industrie pharmaceutique a pour mission la production de substances médicamenteuses qui répondent aux besoins et aux attentes des patients, ceci en conformité avec les réglementations en vigueur.

Le nettoyage, l’un des acteurs le plus considéré dans la lutte contre la contamination, a été longtemps considéré comme l’activité industrielle la plus pauvre. Il s’agissait du « ménage » de l’atelier de fabrication, où interviennent les collaborateurs les plus fatigués ou les moins doués.

Cette démarche confondait une tâche facile et faiblement technique comme la tâche ménagère, avec une activité critique pour les industries du médicament « Le nettoyage ». Il en découle des conséquences graves sur le produit fabriqué, les accidents aux USA en étaient témoins.

Par ailleurs, la maitrise de la contamination doit faire face à une demande de plus en plus diversifiée, complexe et spécialisée. Ceci s’explique notamment par l’appartition de nouveaux besoins, l’accroissement des exigences en matière de propreté, l’évolution des contraintes réglementaires et le maintien de la maîtrise de la contamination en amont et en aval de la production.

Face à ces fortes évolutions, le secteur de la maîtrise de la contamination s’est adapté par l’apparition de nouvelles exigences accopagnée par l’apparition des nouveaux métiers de qualification et de validation. Désormais, de nos jours, les inspecteurs des autorités réglementaires (AFSSAPS, FDA,….) quand ils débarquent dans nos laboratoires pharmaceutiques, insistent sur le nettoyage, aux placards où nous stockons le matériel de nettoyage, à la qualification de ce matériel, à la formation de nos opérateurs, à la présence des procédures de nettoyage, à la validation de ce nettoyage, aux enregistrements des opérations de nettoyage.

Le nettoyage est donc considéré comme une opération de production à part entière, il est à la fois le premier maillon de la chaine de production étant donné que nous avons besoin d’un équipement propre pour fabriquer un produit pur, et en est le dernier car on nettoie toujours à la fin de l’utilisation.

Cette vision n’est qu’une vérité qui s’impose sachant que selon les réglementations BPF CE, GMP FDA…, non seulement l’identité, les impuretés intrinsèques, l’activité pharmacologique d’un médicament sont considérés ,mais aussi sa sécurité vis-à-vis de tous les types de contaminants . Normalement, le patient n’est pas supposé absorber une substance autre que celle qu’il a administré.

L'utilisation de procédures de nettoyage et de décontamination d'efficacité connue est maintenant une exigence des BPF, considérant un nettoyage insuffisant du matériel de la production comme source habituelle de contamination croisée. De cette exigence sort la notion de « efficacité connue » elle-même devenue une exigence réglementaire pour les surfaces de l’équipement en contact avec le produit ; il s’agit de la validation de nettoyage qui représente une Preuve documentée qu’une procédure de nettoyage approuvée fournira des

équipements adaptés à la fabrication de médicaments^[1].

La validation de nettoyage demeure un projet prioritaire qui occupe les industriels et dont les principales motivations s’inscrivent dans les 2 cas de figures suivants :

- Le caractère incontournable de la validation de nettoyage imposé par les contraintes de sécurité et de conformité réglementaire (innocuité des médicaments)

- La recherche d’un avantage concurrentiel dicté par la pression des clients et l’intensité concurrentielle, un avantage conditionné par la qualité des produits fabriqués, la baisse des coûts de produits et des coûts de non qualité.

Ce travail traite, en première partie, de certaines questions propres à la maîtrise de la contamination croisée, ce domaine étant très vaste nous avons projeté uniquement sa relation avec notre thème principal « le nettoyage ». Ensuite nous avons essayé de passer en revue les différentes méthodes de nettoyage et les facteurs qui conditionnent un bon nettoyage, et enfin la validation des procédés de nettoyage des équipements à utiliser dans la fabrication de produits pharmaceutiques telle qu’elle est citée dans les référentiels.

La deuxième partie de ce travail propose des études de validation de nettoyage au sein des ateliers de production des médicaments d’un laboratoire pharmaceutique , les pratiques et documentations, les stratégies et les mises en application pour la validation de nettoyage des

Bien qu’aucun travail pratique ne puisse couvrir toutes les questions de la validation du nettoyage, nous espérons que ce travail fournira une approche structurée pour les questions pouvant être adressées dans des systèmes plus complexes et pour développer des réponses scientifiquement justifiées.

Première partie : Nettoyage