Limitations des temps :

a- Validation du temps entre fin de nettoyage et début de production :

C’est le temps de stockage des équipements, les résultats montrent que 3 jours de stockage n’a pas connu un développement de contamination microbiologique d’où la conservation de la propreté des équipements dans les conditions de stockage en vigueur (tableau 71).

Le temps de 3 jours était fixé en fonction de la cadence et l’historique de la production. Une utilisation de l’équipement stocké pendant 3 jours ne nécessite donc pas un nettoyage ni un essuyage à l’alcool.

Il faut aussi signaler qu’avant la validation du temps de stockage, le nettoyage d’un équipement n’était effectué que juste avant la prochaine utilisation pour enfin éviter les deux nettoyages. Cette situation ne sera plus présentée, le nettoyage peut avoir lieu après fin d’utilisation et l’utilisation ultérieure des équipements dans l’intervalle de 3 jours de stockage ne nécessitera pas un nouveau nettoyage.

b- Validation du temps entre fin d’utilisation et début de nettoyage TF:

Les SOP de nettoyage ont prouvé leur efficacité quand elles étaient appliquées juste après le nettoyage. (soit sur le J+1 au maximum).

Nous voulons savoir si elles sont si efficaces quand elles sont appliquées quelques jours après la fin de l’utilisation, quand les résidus ont séché sur l’équipement et sont difficiles à éliminer.

Durant notre séjour dans les ateliers des formes pâteuses, la cadence du travail fait que le nettoyage était toujours effectué juste après la fin de l’utilisation.

Nous n’avons donc pas validé le TF, dans ce cas le nettoyage doit toujours s’effectuer juste après la fin d’utilisation.

c- Validation du temps entre début et fin de la production d’une compagne :

produits d’autant plus que c’est une manière de minimiser le nombre des nettoyages complets. Nous fabriquons ainsi plusieurs lots successifs d’un même produit dans une durée donnée avec un nettoyage léger entre les lots , appelé nettoyage intra-compagne.

Ce nettoyage est dit léger parce qu’il se limite à un nettoyage à l’eau de la surface des équipements sans pour autant utiliser le détergent ni démonter les pièces. La propreté visée est le « visuellement propre ».

Les essais de validation de ce nettoyage léger se sont déroulés en contrôlant la propreté visuelle des surfaces des équipements après le nettoyage léger, ainsi qu’un prélèvement du produit pour analyse microbiologique du produit fini.

Les résultats (tableaux 72,73) montrent qu’un nettoyage léger préserve la qualité microbiologique de l’équipement et des produits appartenant à des lots successifs.

La durée de 5 jours est fixée par le fabricant, choisissant tout de même, pour une compagne de production qui dure plusieurs semaines, de réaliser un nettoyage complet à la fin de chaque semaine.

d- Conclusion 3 :

- Quand il s’agit d’une compagne de fabrication, un nettoyage léger est suffisant et validé.

- Le temps de stockage des équipements est validé à 3 jours.

Désormais, on sort de cette VN avec :

- Des procédures de nettoyage bien conçues, pratiques et validées.

- Une preuve tangible que le nettoyage ne laisse : Ni contaminants microbiologiques. Ni traces de détergents / désinfectants

Ni traces de produit ayant un impact sur la conformité analytique du produit suivant ou sur la sécurité du patient.

- Un personnel chargé de nettoyage formé à l’application de la SOP, vigilant vis-à-vis des modifications pouvant influencer l’efficacité des cycles de nettoyage.

- Un comité de VN qui veillera sur le maintien de l’état validé des SOPs de nettoyage en suivant le programme de « Post » validation, à l’attention de tout changement mettant en question les SOPs validées.

Les difficultés rencontrées :

- La validation des méthodes de prélèvements sur paillasse, pour choisir le meilleur solvant, son volume convenable, le temps de contact, la méthode de séchage ; précède obligatoirement les essais de VN proprement dits ; elle prend du temps nous en avons alloué 2 mois.

- Les essais de VN suivent le nettoyage du produit contenant notre traceur « pire cas », et donc dépendent du programme de la production qui lui-même suit un planning bien déterminé. Donc les essais VN attendent la fabrication du produit sélectionné, celle-ci quand elle a lieu se fait en grande compagne. C’est la raison pour laquelle les essais de VN suivaient un nettoyage qui se fait en fin de semaine et entre 2 lots du même produit. Dans ce cas nous avons recommandé un nettoyage complet avec démontage des pièces comme celui qui se fait entre 2 produits différents.

- La disponibilité des HPLC , occupée par les analyses du laboratoire, était un frein contre la démarche par ordre des essais de la VN qui consiste à achever la validation des méthodes d’extraction , puis la validation des méthodes de prélèvements puis analyser les

échantillons recueillis auprès des équipements de la production. Nous avons été amenés à réaliser la validation des méthodes d’extraction en même temps que la validation des méthodes de prélèvements, puis la validation des méthodes de prélèvements en même temps que les essais VN.

- Le programme de VN ainsi que la disponibilité du laboratoire microbiologique ont fait que les analyses à la recherche microbiologiques ont été faites séparément des analyses du traceur.

Parmi les recommandations recensées par les acteurs du projet de VN :

- Entreprendre les VN dans le cadre d’un plan général englobant tous les équipements mais procédant par des priorités ;

- Les priorités doivent prendre en considération la criticité des contaminations croisées, le produit le plus fabriqué, les caractères toxiques et nettoyabilité des produits.

- Désigner une équipe dédiée à ce projet et nomination d’un coordinateur.

- La direction montre l’importance de ce type de validation au même titre que la validation des procédés de fabrication.

- Satisfaire les exigences des pré requis avant de se lancer dans l’exécution du projet.

Les méthodes HPLC sont plus sensibles et plus performantes que les méthodes spectrales, une VN qui utilise l’HPLC pour la recherche des traces restantes après nettoyage sera plus rassurante ^{[14, 28,31]} .

- Les flexibles gardent la plus grande part des traces, il sera mieux de les dédier. - Les surfaces en plastique sont difficiles à nettoyer, ceci pour deux raisons :

L’usure à cause des frottements qui paraît sur la surface sous forme de rayures  dans ce cas il est recommandé de changer la pièce usée.

La matière plastique est chargée électrostatiquement, c’est un phénomène favorisé par la force des frottements  emprisonne les produits comme c’est le cas du polyéthylène (PE)  il est donc recommandé d’acheter de la matière plastique antistatique et de qualité alimentaire (approuvée FDA).