Promoteurs et inhibiteurs de la lithogenèse

B. Facteurs influençant la lithogénèse

1. Promoteurs et inhibiteurs de la lithogenèse

La formation de cristaux dans les urines traduit une rupture d'équilibre entre deux groupes de substances : les promoteurs et les inhibiteurs de cristallisation. Les premiers, lorsqu'ils sont en concentration excessive, engendrent un niveau de sursaturation élevé des urines qui est propice à la cristallisation. Les seconds s'opposent à l'effet des promoteurs et agissent sur les différentes étapes de la cristallogenèse et de la calculogenèse [29;30].

1.1 Les promoteurs

Ce sont des ions qui participent à la formation des espèces insolubles. Au nombre d’une dizaine, ils s’associent très souvent par deux ou par trois pour former une substance cristallisable qui, elle-même, peut se présenter sous plusieurs espèces cristallines (Figure 11) [15].

1.2 Les inhibiteurs

Ces espèces peuvent intervenir à chaque étape de la lithogenèse et agissent en réduisant le risque de cristallisation et/ou de croissance des substances cristallines en formant avec elle des espèces chimiques solubles ou encore d’agrégation du processus cristallin formé [22].

Elles sont classées en deux groupes : Les inhibiteurs de faible poids moléculaire et les inhibiteurs macromoléculaires

1.2.1 Les inhibiteurs de faible poids moléculaire

Les trois principaux sont les ions magnésium, pyrophosphate et le citrate.

a- Le magnésium : agit essentiellement comme chélateur des ions oxalates.

Son activité inhibitrice dérive du fait qu’il complexe l’oxalate réduisant sa concentration et la sursaturation de l’oxalate de calcium. Il ralentit en plus la nucléation et la croissance des cristaux d’oxalate [21;30].

b- Les pyrophosphates : ce sont les inhibiteurs les plus anciennement

connus et sont responsables de 25 à 50% de l’activité inhibitrice dans les urines vis-à-vis de la cristallisation des phosphates de calcium. Ils retardent principalement la croissance des cristaux d’hydroxyapatite par adsorption à leur surface. Leur pouvoir inhibiteur serait en fonction du pH urinaire [30;31].

c- Le citrate : apparait comme le principal inhibiteur de faible poids

moléculaire. Il agit en tant qu’inhibiteur de l’oxalate de calcium et du phosphate de calcium par différents mécanismes et à différents niveaux de la lithogénèse :

 Il complexe le calcium réduisant ainsi sa capacité à interagir avec l’oxalate ou le phosphate.

 Il inhibe directement la précipitation spontanée de l’oxalate de calcium, et prévient son agglomération. Et bien qu’il ait un effet limité dans la croissance cristalline de l’oxalate de calcium, il a un potentiel supérieur dans la réduction de la croissance cristalline des phosphates de calcium.

 Le citrate prévient la nucléation hétérogène de l’oxalate de calcium par l’urate mono sodique.

 Enfin, la supplémentation orale en citrate alcalinise les urines chez les patients ayants des calculs se formant à pH acide [21;30;32].

1.2.2 Les inhibiteurs macromoléculaires

L’activité inhibitrice des urines vis-à-vis de la cristallisation de l’oxalate de calcium est souvent supportée par les inhibiteurs macromoléculaires. Ces inhibiteurs appartiennent à trois familles chimiques: les glycosaminoglycanes, les glycoprotéines et les acides ribonucléiques.

a- Les glycosaminoglycanes : Parmi les glycosaminoglycanes présents

dans les urines, on trouve les sulfates de chondroïtine, de dermatane et d’héparane, sans oublier l’acide hyaluronique, même si son excrétion urinaire est relativement faible. Par adsorption à la surface des cristaux d’oxalate de calcium, les glycosaminoglycanes inhibent la croissance cristalline. En urine acide, ils s’opposent à la nucléation hétérogène de l’oxalate de calcium sur des cristaux d’acide urique. De plus, ils forment un film protecteur à la surface des épithéliums urinaires, contribuant ainsi à empêcher l’adhérence des bactéries et des cristaux [14].

b- Les glycoprotéines : qui constituent le grand groupe d’inhibiteurs

macromoléculaires. De nombreuses molécules ont été décrites au cours des 25 dernières années : néphrocalcine, uropontine, bikunine, calprotectine, calgranuline, fragment 1 de la prothrombine, crystal adhesion inhibitor, etc

[14;33].

La plus abondante, la plus anciennement connue et la mieux individualisée est la protéine de Tamm-Horsfall (THP) qui est sécrétée par les cellules de la branche ascendante large de l’anse de Henlé et est entièrement éliminée dans les urines. Très riche en sucres, elle se présente sous forme de monomères capables de se polymériser et de former des gels, notamment lorsque l’urine est concentrée. La THP monomère exerce une action antiagrégante. Sous forme polymérisée et gélifiée, elle s’oppose non seulement à l’agrégation cristalline mais aussi à l’adhérence des cristaux à l’épithélium tubulaire en altérant la mobilité des particules présentes dans la lumière des tubes rénaux. Les particules sont ensuite expulsées avec la THP gélifiée sous forme de cylindres hyalins évacués dans les urines.

La néphrocalcine semble être essentiellement un inhibiteur de la croissance cristalline et la bikunine un inhibiteur de l’agrégation cristalline [14].

L’uropontine qui est sécrétée par les cellules épithéliales de l’anse de Henlé et du tube contourné distal exprime plusieurs effets dont les principaux pourraient être de s’opposer à l’adhérence membranaire et à l’endocytose des cristaux, notamment de whewellite, pour laquelle elle possède une affinité particulière [34;35].

c- Les acides ribonucléiques : seuls des fragments sont retrouvés dans les

urines du fait de l’existence de ribonucléases rénales. Leurs propriétés inhibitrices seraient dues à leurs nombreuses charges négatives qui favorisent leur adsorption à la surface des cristaux.

Au total, les inhibiteurs macromoléculaires assurent la majorité de l’activité inhibitrice des urines. Malheureusement, sur le plan thérapeutique, il n’existe pas de moyen pour augmenter leur production endogène ni d’assurer la synthèse d’autre molécule dénuée d’effets secondaires capable de passer en quantité suffisante dans les urines et de reproduire leur action. Ce fait explique que la prévention de la lithiase passe principalement par la réduction de la concentration des solutés promoteurs et par une supplémentation en inhibiteurs de faible poids moléculaire tel que le citrate [36].