Principales enzymes de phase II

Les réactions de phase II (tableau 2) sont pour la plupart des réactions de conjugaison. Parmi les enzymes de conjugaison, figurent les N-acétyltransférases (NAT), les glutathion S-transférases (GST) et les sulfo-S-transférases (SULT). Les enzymes de phase II sont généralement cytosoliques et sont exprimées dans le foie ainsi que dans de nombreux tissus périphériques.

Tableau 2 : Principales réactions de la phase d’activation et de conjugaison

Réactions Enzymes Substrats

Sulfoconjugaison Sulfotransférase Stéroïdes, phénols, amines, hydroxylamines

Glucuronoconjugaison

UDP-glucuronosyl transférase Hydroxylamines, arylamines

Acétylation N-acétyltransférases Arylamines, hydrazines

Conjugaison avec acides aminés N-acétyltransférases Acides carboxyliques aromatiques et aliphatiques

Mercaptoconjugaison Glutathion S-transférases Epoxydes des HAPs, arylamine Méthylation Méthyltransferases Amines, catécholamines,

Transsulfuration Thioltransférases Echange disulfure

UDP = Uridine diphosphate

II.6.2.1. Le cytochrome P 450 (CYP450)

La famille des cytochromes P450 est très largement impliquée dans le métabolisme des substances exogènes. Le génome humain contient au moins 50 différents Gènes P450, répartis

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en 10 familles différentes. CYP1A1 est un gène de la phase I qui est impliqué dans le métabolisme des acides gras, les stéroïdes et HAPs.

Les CYP1A1, CYP2A2 et CYP3A3 jouent un rôle majeur dans le métabolisme des xénobiotiques et les études épidémiologiques ont montré que les variations d’activités enzymatiques sont associées à des variations importantes des niveaux des différents biomarqueurs, par exemple les adduits d’ADN et Le 1-HOP (Autrup., 2000).

II.6.2.2. Quelques polymorphismes identifiés dans la glutathion-S-transférase

Les glutathion-S-transférases sont une importante famille d'isoenzymes (Alpha, Mu, Pi et Thêta) impliqués dans la phase de détoxification de nombreux agents cancérogènes par conjugaison avec une molécule de glutathion (Mannervick, 1985; Meyer, 1991). Ils sont également impliqués dans la transformation des radicaux libres, issus des réactions entre des ions Fe²⁺ ou Fe³⁺ et l'oxygène. La conjugaison de ces métabolites avec un glutathion permet soit une excrétion directe des composés dans l'urine ou la bile, soit la poursuite d'autres réactions métaboliques avant excrétion.

II.6.2.2.1. La GSTM1

GSTM1, une enzyme de phase II est exprimée de façon importante au niveau du foie mais pas dans les poumons, où GSTM3 est exprimé. De larges variations ethniques dans les fréquences des allèles de GSTM1 ont été observées. Il a été rapporté qu’environ 50 % de la population caucasienne présente une délétion complète du gène GSTM1, conduisant à une enzyme totalement inactive (Garte et al., 2001). GSTM1 est connu pour détoxifier les époxydes de composés aromatiques (pas ceux d’amines aromatiques), par exemple l’époxyde du B(a)P, B(a)P 7,8-diol-époxyde, métabolite terminal très mutagène (figure 8).

Revue de littérature

32 Figure 8: Illustration du rôle des polymorphismes dans la limitation de la

formation des adduits par la GSTM1

Des études épidémiologiques suggèrent que les individus, porteurs d’une délétion de GSTM1 ont une capacité de conjugaison moindre et un risque accru de certains types de cancers : poumon, vessie et colon. Ces individus porteurs de délétion doivent donc théoriquement avoir un niveau élevé d’adduits d’ADN. Cependant, des études en milieu professionnel où l’exposition au B(a)P est forte (5-43 ng/m3), n’ont rapporté aucune influence de GSTM1 bien qu’un niveau élevé d’adduits ait été observé (Hemminki et al., 1997 ; Motykiewicz et al., 1998).

De nombreuses études sur la relation entre le polymorphisme de GSTM1 et le risque de cancer du poumon ont été publiées. Une méta-analyse sur 130 études (Ye et al., 2006) met en évidence un risque de cancer du poumon de 1,18 (IC 95 % [1,14-1,23]), résultats qui sont confirmés par une autre méta-analyse de Benhamou et al. (2002) qui a rapporté, à partir de 43 études, un risque de cancer du poumon de 1,17 (IC 95 % [1,07-1,27]).

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33 II.6.2.2.2. La GSTT1

Les conséquences biologiques de ce polymorphisme sont assez difficiles à prévoir car l'enzyme est impliquée à la fois dans les réactions d'activation et de détoxication. GSTT1 est impliqué dans le métabolisme de molécules de petites tailles telles que l'oxyde d'éthylène, les méthanes mono halogénés et le dichlorométhane. Par exemple GSTT1 peut détoxifier les oxydes d’éthylène mais rend plus toxique le chlorure de méthylène (Thier et al., 1996). Il a été induit in vitro une augmentation du niveau d’échange de chromatides sœurs (ECS) par le 1,3-époxy-3-butène dans les lymphocytes en culture provenant d’individus porteurs de l’allèle muté de GSTT1 (Bernardini et al., 1998). De plus, il a été démontré que chez les travailleurs exposés au benzène, le polymorphisme de la GSTT1 représentait un excellent marqueur prédictif des ECS (Xu et al., 1998). Par ailleurs, il a été rapporté chez des travailleurs porteurs d’une délétion de GSTT1 que l’exposition au 1,3-butadiène s’accompagne d’une augmentation significative des aberrations chromosomiques (Sorsa et al., 1996).

L’influence de la GSTT1 dans le développement des cancers a fait l’objet de deux méta- analyses récemment publiées. La première incluant 37 études a rapporté qu’une délétion de GSTT1 est associée à une augmentation de l’incidence du cancer de vessie (Zeng et al., 2009). La deuxième incluant 36 études a montré que le risque de cancer gastrique est significativement augmenté chez les sujets porteurs de délétion pour GSTT1 et GSTM1. Cette même étude a montré que le polymorphisme de la GSTT1 est associé à une augmentation du cancer gastrique chez les Européens, Américains et Asiatiques (Chen et al., 2009).

II.6.2.3. La NQO1

NQO1 est une autre enzyme importante de phase II. Elle catalyse une détoxification des quinones et est considérée à ce titre comme un puissant antioxydant empêchant la formation des ROR susceptibles d’attaquer les macromolécules cellulaires. Le polymorphisme génétique détecté dans la NQO1 provoque la substitution d’une proline en sérine au niveau du codon 187, qui inactive l'enzyme. Par rapport aux homozygotes sauvages (Pro/Pro), l'activité NQO1 est diminuée de 33% chez les hétérozygotes Pro/Ser et complètement absente chez les homozygotes mutés Ser / Ser (Moran et al., 1999 ; Kuehl et al., 1995). L’allèle muté NQO1 (ser/ser) est associée à un risque accru de leucémie et divers cancers notamment du poumon, des ovaires, prostate, vessie et le cancer colorectal (Begleiter et al., 2006 ; Cunningham et al.,

Revue de littérature

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2007 ; Wang et al., 2008). En revanche d’autres études ont rapporté que le polymorphisme Pro187Ser de NQO1 joue un rôle protecteur dans le cancer du poumon, une incohérence qui pourrait être liée à des différences dans les niveaux d’exposition ou aux variations génétiques entre les populations étudiées (Wiencke et al., 1997). En effet, des variations ethniques sont rapportées pour la fréquence de polymorphisme Pro187Ser, qui est par exemple de 38 % chez les Japonais, 20% chez les Caucasiens et 22% chez les Hawaïens (Chen et al., 1999). En milieu professionnel, il a été rapporté qu’une exposition au benzène est associée à une augmentation de risque de développement des signes d'empoisonnement chez les individus homozygotes Ser/Ser (Rothman et., 1997).