Les hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAPs)

L’homme est en général exposé à un mélange d’HAPs et non pas à un HAP particulier, et ceci quelle que soit la voie d’exposition (orale, pulmonaire ou cutanée). Comme le benzène, les HAPs sont cancérigènes (IARC, 2006) pour l’homme.

Actuellement, les effets toxicologiques de tous les HAPs sont mal connus puisque :

1- ils ont un effet compétitif avec les dioxines ;

2- les données expérimentales disponibles étudient en général l’effet spécifique d’un seul HAP ;

3- seule la toxicité d’un nombre restreint de HAPs est actuellement connue ;

4- certains HAPs s'avèrent cancérigènes alors que d'autres n'induisent que des effets systémiques non cancérigènes (effets hépatiques, hématologiques, immunologiques et développement d’athérosclérose) ;

5- L’extrapolation de l'animal à l'homme est particulièrement difficile parce que les enzymes activant les HAPs sont différentes chez l'animal et l'homme et la possibilité de développer des tumeurs en présence des HAPs varie en fonction de l'espèce étudiée.

Cependant, les données disponibles dans la littérature suggèrent que l’exposition de l’homme aux HAPs est associée à une augmentation du risque de cancer. Par exemple il a été démontré que l’exposition aux HAPs est associée à divers types de cancers, notamment les

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cancers de la peau, des poumons et de la vessie (Boffetta et al., 1997 ; Zhang et al., 2009). De plus, il est bien connu que de nombreux HAPs ainsi que leurs analogues hétérocycliques sont cancérigènes chez l’homme et l’animal (Dipple et al., 1984).

Les HAPs requièrent aussi une activation métabolique qui, dans la plupart des cas, fait intervenir les enzymes de la famille CYP450. Cette activation génère des métabolites très réactifs (cancérigène ultime) capables de se lier aux macromolécules cellulaires tels que les acides nucléiques et les protéines, formant ainsi des adduits (figure 4 ci-dessous). De nombreuses études ont montré que l’exposition aux HAPs s’accompagne d’une augmentation du niveau d’adduit d’ADN (Binkova et al., 2007 ; Ruchirawat et al., 2009), avec des niveaux très élevés chez ceux ayant des faibles concentrations d’antioxydants (Kelvin et al., 2009). Il a été rapporté récemment que la co-exposition au benzène et aux HAPs est associée à une augmentation du niveau de cassures de brins d’ADN et du niveau de la 8-oxodG chez des travailleurs d’une industrie de pétrochimie (Ruchirawat et al., 2009).

Figure 4:Métabolisme simplifié du benzo(a)pyrène montrant la formation d’adduits mEH= époxyde hydrolase microsomale

O OH O H OH O H O OH O H O H CYP1A1 Benzo[a]pyrène BP-7,8 oxyde BP-7,8 diol mEH CYP1A1 diol époxide ante BP-7,8 diol 9,10 - oxyde BP-7,8,9 triol Adduits à ADN + CYP1A1

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Le tableau 1 ci-dessous montre la structure de quelques HAPs souvent examinés dans les études épidémiologiques.

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20 II.3.4. Les particules en suspension : Toxicité et effets sur la santé

Une grande attention est accordée aux particules fines et ultrafines en raison de leur caractère potentiellement toxique pour la santé de l’homme, particulièrement les PM_2,5 et les PUFs (PM_0,1) qui peuvent pénétrer dans les voies respiratoires inférieures alors que les PM₁₀ sont plus facilement arrêtées par les muqueuses.

Les particules fines peuvent causer de nombreuses maladies comme l'asthme, les allergies, les maladies de la peau, différentes affections pulmonaires chroniques et le cancer. En effet, de nombreuses études épidémiologiques ont établi une association entre l’exposition aux PM et l’augmentation de la mortalité et des hospitalisations dues au cancer du poumon, aux maladies pulmonaires et cardio-vasculaires (Brunekreef et Holgate, 2002, Pope et al., 2002 et Brook et al., 2004, Riedl et al., 2005, Saxon et al., 2005 ; Franklin et al., 2008 ; Delfino et al.,2009 ; Zhang et al., 2009).

Le mécanisme exact par lequel les particules exercent leurs effets toxiques au niveau cellulaire n’est pas encore complètement élucidé. Il est généralement admis que chez l'homme les PM engendrent la production de radicaux oxygénés réactifs (ROR) élevant le niveau du stress oxydatif (Sorensen et al., 2003b). Dans les conditions physiologiques normales il y a un équilibre entre les systèmes oxydant et anti-oxydant. Il a été démontré qu’une production excessive des ROR accable le système anti-oxydant et favorise une oxydation des macromolécules cellulaires (Risom et al., 2005). Par exemple l’attaque du groupement hydroxyle (^.OH) sur l’ADN génère plusieurs bases modifiées dont la 8-oxodéoxyguanosine (8-oxodG) qui est plus souvent examiné dans de nombreuses études comme biomarqueur évaluant les niveaux de lésions oxydatives dans l’ADN (Rossner et al., 2008 ; Sorensen et al., 2003a ; 2003b).

Malgré les nombreuses études épidémiologiques sur les PM pendant cette dernière décennie, il n’y a pas un consensus sur les propriétés physico-chimiques des particules responsables de leur toxicité ainsi que les mécanismes qui sous-tendent leurs effets néfastes sur la santé (Knaapen et al., 2004, Sharma et al., 2007 et Abbas et al., 2009). Il est admis que les PM2,5 sont en grande partie responsables des effets biologiques, puisqu’elles peuvent pénétrer dans les endroits les plus profonds de l'appareil respiratoire (région alvéolaire) où a lieu les échanges gazeux respiratoires. De plus, la grande surface spécifique et irrégulière des PM2,5 favorise l'adsorption de nombreuses molécules cancérigènes et/ou mutagènes, tels que

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les HAPs, les nitro-HAPs et les métaux de transition (Claxton et al., 2004). Par ailleurs, il a été rapporté que les PM_2,5 contiennent généralement de grandes quantités d'ions de métaux de transition (Fe, Cu, Zn, etc,), de puissants inducteurs de lésions oxydatives dans l'ADN grâce à la production de radicaux oxygénés réactifs (ROR) (Knaapen et al., 2002).

Différentes études (utilisant des cellules de mammifères et des animaux de laboratoire) ont montré que les PM sont capables d’induire une génotoxicité, une cytotoxicité cellulaire, une oxydation de l'ADN de même qu’une production de cytokines (de Kok et al., 2006 ; Gábelová et al., 2004, Billet et al., 2008).

La figure 5 ci-dessous synthétise le mode d’action des PM et leur implication dans l’apparition des cancers et maladies cardiovasculaires.

HAPs métaux de fraction ingérée par les transition macrophages

formation d’adduits ROR Inflammation

d’ADN Cytokines

Mutations Oxydation lipidique Foie

Initiation, promotion viscosité + thrombose et progression

maladies cardio-vasculaires

Fibrinogène

Protéine C Réactive

Figure 5 : Diagramme hypothétique du mode d’action des particules et le lien avec les cancers et maladies cardiopulmonaires (source Sorensen et al., 2003 c)

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22 II.4. Biomarqueurs d’exposition