Présumées inflammatoires ou autoimmunes

- Lipoatrophie acquise généralisée (Syndrome de Lawrence) - Lipoatrophie acquise partielle (Syndrome de Barraquer-Simons) - Lipoatrophie acquise associée à des dermatomyosites

- Lipodystrophie associée à une hypocomplémentémie 3) Acquises, de causes inconnues

Dans certains syndromes de lipoatrophie, l’absence localisée au niveau de la face et des membres ou généralisée de TA est associée à une accumulation du TA au niveau des régions abdominales, dorso-cervicales et mammaires. On parle dans ce cas de lipodystrophies. Ces syndromes peuvent avoir des causes génétiques, immunes ou associées aux traitements thérapeutiques lors d’infection en particulier pour le VIH (pour revue (25, 222). Paradoxalement elles sont, comme l’obésité, associées à des complications métaboliques telles que l’hypertriglycéridémie, l’insulino-résistance, la stéatose hépatique et les pathologies cardio-vasculaires.

Les syndromes lipoatrophiques étaient très rares (moins de 1 cas pour 100 000) jusqu’à ces dix dernières années où sont apparues les formes liées aux traitements antirétroviraux de l’infection par le VIH. Ce sont les inhibiteurs de la protéase du VIH (IPs- VIH) qui ont été initalement associés à l’émergence de ce syndrome (31, 33, 34). Cependant, des travaux démontrent que des patients séropositifs recevant des inhibiteurs nucléosidiques de la reverse transcriptase du VIH en particulier la stavudine et la zidovudine (INRTs) et naïfs pour les IPs-VIH développent également une lipoatrophie périphérique (20, 32, 157).

Par ailleurs, il a été rapporté que ces traitements pourraient agir en synergie entraînant une atrophie profonde du TA (158, 269).

Au cours de ce paragraphe, nous allons faire le point sur les modifications cellulaires, métaboliques et sécrétoires du TA lors d’une régression importante. Nous nous appuierons essentiellement sur les données des lipoatrophies associées aux traitements anti-VIH qui sont actuellement les lipoatrophies les plus fréquentes et les plus étudiées (276).

D.1) Les modifications cellulaires du tissu adipeux

Les études réalisées sur le TA sous-cutané des patients traités par les IPs-VIH et les INRTs montrent une atteinte profonde de la morphologie du TA (62, 110, 152). Les effets décrits des IP-VIH et des INRTs sur les différents types cellulaires qui composent le TA vont être abordé dans les paragraphes suivants.

D.1.1) Les adipocytes

Une perte de poids est forcément associée à une diminution de la taille et/ou du nombre des adipocytes. Si l’existence d’une différenciation adipocytaire après les phases de développement normal est maintenant connue, la possibilité d’une perte des adipocytes est

moins bien documentée. Les études sur l’apoptose dans le TA sont peu abondantes (250). Cependant, il est admis que l’apoptose peut se produire dans le TA et notamment dans les adipocytes matures. Un certain nombre de facteurs ont été rapportés pour entraîner l’apoptose des adipocytes in vitro, notamment des cytokines inflammatoires telles que le TNFα (213), des flavonoïdes et des acides gras polyinsaturés (121, 188).

Une augmentation de l’apoptose des adipocytes a été décrite chez des patients infectés par le VIH et ayant développé une lipoatrophie du TA suite aux traitements antirétroviraux (62, 63, 110). Il est admis que les traitements antirétroviraux influent sur ce processus apoptotique. En effet, il a été rapporté que le nelfinavir (NFV), un IP-VIH, favorise l’apoptose des préadipocytes différenciés murins des lignées 3T3-L1 et 3T3F442A (12, 64). Notons que les mécanismes directement mis en jeu ne sont pas encore définis. Par ailleurs, ces effets apoptotiques ne sont pas retrouvés dans les préadipocytes murins non différenciés (64).Le NFV a également été rapporté pour induire la nécrose des préadipocytes différenciés de la lignée 3T3F442A via une augmentation des espèces réactives de l’oxygène (278) associée à un stress du réticulum endoplasmique (264).

Concernant les INRTs, une étude indique que la stavudine (un INRT) entraîne une apoptose des préadipocytes différenciés murins de la lignée 3T3F442A (28). De plus, des patients traités avec la stavudine ont une augmentation de l’apoptose dans le TA mise en évidence par la technique TUNEL (terminal deoxynucleotidyl transferase dUTP digoxigenin nick-end labeling) (168). Il semblerait que l’apoptose adipocytaire induite par les INRTs soit due à la genèse d’une toxicité mitochondriale. En effet, le TA des patients infectés par le VIH et traités avec les INRTs, dont principalement la stavudine, présente des dysfonctionnements mitochondriauxtels qu’une baisse des taux d’ADN mitochondrial (ADNmt) et des anomalies de structure des mitochondries (169, 281). De plus, le remplacement de la stavudine par d’autres INRTs tels que l’abacavir ou la zidovudine améliore les taux d’ADNmt et prévient l’apoptose (168). Ces phénomènes peuvent s’expliquer par le fait que les INRTs pourraient inhiber, outre la réverse transcriptase du VIH, d’autres ADN polymérases et notamment, l’ADN polymérase mitochondriale γ. Cette polymérase est impliquée dans la réplication de l’ADNmt et son inhibition conduit à une déplétion des taux d’ADNmt et/ou à des altérations de la structure génomique de l’ADNmt (245) provoquant ainsi une augmentation des espéces réactives de l’oxygène et l’apoptose cellulaire. L’apoptose des adipocytes joue donc un rôle important dans l’apparition du syndrome de lipoatrophie associée aux traitements antirétroviraux. Les travaux de Pajvani et al. ont permis de montrer par l’utilisation de souris transgéniques surexprimant de manière conditionnelle la caspase 8, une enzyme pro-

apoptotique, spécifiquement dans les adipocytes, l’expression du transgène étant sous le contrôle du promoteur d’aP2, que le déclenchement de l’apotose adipocytaire par activation de la caspase 8 s’accompagnait d’un phénotype lipoatrophique. Ces travaux démontrent ainsi que l’induction et le maintien d’une apoptose adipocytaire pourraient contribuer à la genèse des lipoatrophies(201, 266)

D.1.2) Les cellules progénitrices/ souches

Outre les effets des composés antirétroviraux sur l’apoptose adipocytaire, de nombreux travaux montrent que ces composés altèrent également le processus de différenciation adipocytaire. De nombreuses études ont évalué l’effet des IPs-VIH tels que le saquinavir (SQV), le nelfinavir (NFV) et l’indinavir (IDV) sur la différenciation des préadipocytes murins des lignées 3T3-L1 et 3T3F442A et ont montré que ces inhibiteurs de protéases limitent leur différenciation adipocytaire (64, 144, 176, 300). Chez l’homme, il existe peu de données concernant les effets des IPs-VIH sur la différenciation adipocytaire. Deux études réalisées sur des cellules de la FSV du TA humain d’origine mammaire et des cellules souches mésenchymateuses humaines confirment les effets anti-adipogéniques de l’IDV et du SQV (109, 288). A l’inverse, les effets des INRTs sur la différenciation des préadipocytes murins ne sont pas clairs. Certaines études rapportent que ces inhibiteurs entraînent une diminution de l’adipogenèse (224) et d’autres n’observent aucun effet (28, 198). Récemment un inhibiteur non nucléosidique de la reverse transcriptase du VIH (INNRT), l’efavirenz, a également fait l’objet d’une étude in vitro. Il a été observé que cet INNRT inhibe la différenciation des préadipocytes murins de la lignée 3T3-L1 et humains (68) suggérant que la troisième classe de médicaments utilisée pour le traitement du VIH contribue à l’altération de la masse grasse. In vivo, sur des biopsies de TA sous-cutané provenant de patients infectés par le VIH et ayant développé une atrophie adipocytaire, suite au traitement antirétroviral, des altérations des taux de CEBP/α, de PPARγ et de SREBP-1 ont également été décrites (10). Ces résultats suggèrent que les IPs-VIH altèrent les processus de différenciation adipocytaire dans les étapes précoces. Cependant, les cibles exactes de ces composés ne sont pas encore totalement définies.

L’effet anti-adipogénique des IPs-VIH pourrait tout d’abord s’expliquer par des interactions avec la voie de signalisation de l’acide rétinoïque. En effet, la région catalytique de la protéase du VIH qui lie les IPs-VIH a environ 60% d’homologie avec CRABP-1 (cytoplasmic retinoic acid binding protein-1), un régulateur intracellulaire des taux d’acide

rétinoïque. Ainsi, les IPs-VIH peuvent inhiber la fonction de CRABP-1 et limiter le processus d’adipogenèse qui nécessite l’expression des gènes dépendants de l’acide rétinoïque (34). De plus, les IPs-VIH ont été également décrits pour être des inhibiteurs du cytochrome P450 3A, l’unique enzyme connue pour convertir l’acide rétinoïque en acide cis-9-rétinoïque, le ligand du RXR (Retinoïd X Receptor) qui par la suite s’hétérodimérise avec PPARγ (34).

Cependant, il faut rester prudent quant à ces données puisque des études ont rapporté que des altérations du facteur de transcription PPARγ n’expliquent pas la diminution, induite par les IPs-VIH, de la différenciation des préadipocytes murins et humains (144, 288, 300).

Des interactions entre SREBP-1 et les IPs-VIH ont également été décrites. Ainsi, le traitement des préadipocytes de la lignée 3T3F442A par l’IDV et le NFV s’accompagne d’une séquestration du facteur de transcription SREBP-1 au niveau de l’enveloppe nucléaire des préadipocytes contrairement aux préadipocytes contrôles qui accumulent SREBP-1 au niveau nucléaire (30). Le mécanisme responsable de cette séquestration de SREBP-1 consécutive à un traitement par les IPs-VIH n’est pas totalement élucidé. Cependant, certains travaux suggèrent un rôle clé de la lamine A, protéine majeure de l’enveloppe nucléaire. Le facteur SREBP-1 est synthétisé sous forme d’un précurseur inactif ancré au niveau du réticulum endoplasmique ou de l’enveloppe nucléaire puis maturé par clivage protéolytique. La forme mature active de SREBP-1 peut ensuite être transférée dans le noyau et activer directement la transcription génique (21, 22, 284). Une interaction entre SREBP-1 et la lamine A/C a déjà été décrite (153). La lamine A est synthétisée sous forme de prélamine A et sa maturation est assurée par clivage à l’aide d’une métalloprotéinase, FACE chez l’homme et Zmpste24 chez la souris. Les souris déficientes pour Zmpste24 présentent une lipoatrophie associée à une accumulation de prélamine A au niveau de l’enveloppe nucléaire (206). Le rôle clé de la lamine A et de la régulation de l’interaction lamineA/SREBP-1 dans le contrôle de la différenciation adipocytaire est de plus souligné par les syndromes majeurs de lipoatrophies génétiques qui sont dus à des mutations de la lamine A. Enfin, récemment il a été montré que les IPs-VIH provoquaient une accumulation de prélamine A dans des fibroblastes humains, suggérant que les IPs-VIH pourraient interagir avec FACE pour inhiber la maturation de la lamine et empêcher l’accès du noyau au facteur adipogénique SREBP-1 (27, 47).

Enfin, une interaction des IPs-VIH avec le protéasome qui constitue la principale machinerie de dégradation protéique chez les eucaryotes (51) a été envisagée. Des études ont rapporté que les IPs-VIH sont des inhibiteurs de l’activité protéasomique de certaines cellules cancéreuses (239) mais aussi de préadipocytes murins de la lignée 3T3-L1 (202). Or, les

inhibiteurs spécifiques du protéasome tels que la lactacystine inhibent la différenciation des myoblastes (124), des ostéoclastes (299) mais aussi la différenciation des préadipocytes de la lignée 3T3-L1 (212). Nous verrons dans le chapitre Résultats les données que nous avons obtenues sur les interactions entre les IPs-VIH et le protéasome dans les préadipocytes humains.

A ce jour, les mécanismes moléculaires des INRTs responsables de la baisse de l’adipogenèse observée dans les travaux de Roche et al. sont inconnus. Etant donné l’action des INRTs sur la fonction mitochondriale, il est tentant de spéculer que les INRTs peuvent diminuer l’adipogenèse via une augmentation des espèces réactives de l’oxygène. En effet, les espèces réactives de l’oxygène diminuent la prolifération et la différenciation adipocytaire des lignées murines (35, 36).

Ainsi, l’ensemble de ces données suggère que la lipoatrophie associée au traitement antirétroviral semble également être due à un défaut du processus de différenciation adipocytaire. D’ailleurs, une étude récente implique majoritairement une altération de l’adipogenèse plutôt qu’une induction de l’apoptose des adipocytes dans la lipoatrophie de patients infectés par le VIH et sous tri-thérapie (181).

D.1.3) Les cellules endothéliales

Chez les patients infectés par le VIH et sous traitement antirétroviral, peu de données concernent les cellules endothéliales. On peut noter que l’infection au VIH est associée à l’activation de cellules endothéliales, observée par une augmentation plasmatique des marqueurs cellulaires de surface tels que VCAM (Vascular Cell Adhesion Molecule), E- selectin et ICAM1 (Intercellular Adhesion Molecule) chez des patients séropositifs (40). Par ailleurs, les traitements antirétroviraux entraînent des altérations de la fonction endothéliale chez des patients sains (244) et des dommages de l’ADNmt dans les cellules endothéliales humaines (114). Enfin, il a été observé, comme pour les adipocytes, une apoptose des cellules endothéliales chez des patients infectés par le VIH et sous traitement antirétroviral (62). Cependant, une augmentation de la densité des vaisseaux du TA atrophié de patients infectés par le VIH et traités a également été observée (110) et on peut se demander si cette augmentation apparente n’est pas relative en fait à la diminution du nombre et du volume adipocytaire. Toutefois, il récemment a été observé que les INRTs favorisent l’angiogenèse des cellules endothéliales humaines in vitro (61). A ce jour, il est difficile de conclure sur

l’effet de la régression du TA au niveau des cellules endothéliales. D’autres investigations sont nécessaires.

D.1.4) Les macrophages

Dans le TA sous-cutané de patients infectés par le VIH et sous tri-thérapie est observée une infiltration macrophagique (10, 62, 110, 190) similaire à celle observée dans le TA de patients obèses (24, 286). Cette accumulation de macrophages pourrait être due à l’apoptose des adipocytes. En effet, les travaux de Cinti et al. indiquent la présence de macrophages dans les TA de souris et d’humains obèses au niveau des adipocytes nécrosés (45). De manière identique, dans le modèle de souris lipoatrophiques surexprimant la caspase 8 dans le TA, il a été rapporté une augmentation du nombre de macrophages à proximité des adipocytes en cours d’apoptose (201).

D.2) Les modifications des fonctions métaboliques du tissu adipeux

Les traitements antirétroviraux affectent également les deux grandes fonctions métaboliques du TA. Ainsi, des études ont mis en évidence que les IPs-VIH diminuent la lipogenèse des préadipocytes murins différenciés (64, 137, 144). Ces effets semblent être dus à une diminution de l’activité de la LPL et de la synthèse de novo de lipides (218). Etant donné que les IPs-VIH ont la capacité d’interagir avec le transporteur du glucose GLUT-4, il a été suggéré que les effets des IPs-VIH sur la synthèse de novo de lipides passe par une inhibition de l’activité de GLUT-4 et du captage du glucose (99, 179, 180). Récemment, une inhibition de la lipogenèse a également été observée sur des préadipocytes murins différenciés et traités avec des INRTs mais aussi avec l’efavirenz, un INNRT (68, 137).

La lipolyse est également touchée par les traitements antirétroviraux puisqu’ils sont associés à une augmentation des taux circulants d’AGNE (93). L’activation de la lipolyse semble être due à une combinaison complexe entre l’infection au VIH et les traitements associés. En effet, une augmentation de la lipolyse a été rapportée chez des patients infectés par le VIH et ce indépendamment du type de thérapie (268). In vitro, de nombreuses études ont mis en évidence que les IPs-VIH stimulent la lipolyse des préadipocytes différenciés murins (111, 144, 218, 231). De plus, une interruption de la prise de ces inhibiteurs diminue l’activation de la lipolyse et les taux d’AGNE chez les patients (268). Récemment, une étude

indique que l’effet stimulateur des IPs-VIH sur la lipolyse semble être du à une baisse des taux de périlipine par une augmentation de leur protéolyse lysosomale (130).

L’ensemble de ces phénomènes pourraient donc expliquer la diminution de la taille des adipocytes chez des patients infectés par le VIH sous traitement antirétroviral (10, 152).

D.3) Les modifications des fonctions sécrétoires du tissu adipeux

Comme nous l’avons vu précédemment, le profil sécrétoire du TA varie au cours de l’obésité. Aussi, il n’est pas surprenant que lors d’une perte importante de TA, ce profil soit également modifié. Quelques études se sont intéressées aux modifications des sécrétions adipocytaires dues aux IPs-HIV et aux INRTs in vitro sur des préadipocytes différenciés murins et humains (118, 137, 139, 274) et in vivo dans le plasma et le TA de patients séropositifs sous traitement antirétroviral (43, 110, 115, 182, 259, 275). Les principaux facteurs connus pour être modulés par les traitements antirétroviraux in vitro et in vivo sont présentés dans le tableau 6. Notons que l’effet des traitements antirétroviraux sur la leptine n’est pas clair puisque deux études réalisées sur des préadipocytes différenciés humains diffèrent (138, 274). Par ailleurs, la diminution de la sécrétion de leptine observée in vivo est directement corrélée à la diminution de la quantité de TA des patients (275).

Tableau 6: Impact des IPs-VIH et des INRTs sur les sécrétions adipocytaires in vitro et

in vivo

Augmentation Diminution Pas de modification

IPs-VIH IL-6 (137, 138, 274) TNF-α (137, 138, 274) IL-1β (137, 138) Leptine (274) Adiponectine (137, 138, 274) Leptine (138) INRTs IL-6 (137, 138) TNF-α (137, 138) IL-1β (137, 138) Adiponectine (137, 138) Leptine (138) Patients sous IPs-VIH et INRTs IL-6 (43, 115) TNF-α (43, 115) Adiponectine (259) Leptine (115) IL-1β (43)

Les modifications importantes des sécrétions adipocytaires dues aux traitements antirétroviraux in vitro et in vivo pourraient contribuer à l’atrophie du TA et aux complications métaboliques qui lui sont associées. En effet, ces sécrétions peuvent altérer les principales fonctions métaboliques des adipocytes ainsi que leur survie cellulaire. De plus, certaines d’entre elles peuvent également moduler l’adipogenèse telles que le TNF-α et l’IL-6 (pour revue (89)).

Pour conclure, les lipoatrophies résultent donc d’une profonde altération de la composition cellulaire et des grandes fonctions métaboliques et sécrétoires du TA. Suite à un défaut du maintien de l’homéostasie énergétique lors d’une perte de TA, ces phénomènes sont associés à des complications métaboliques similaires à celles rapportées lors d’un excès de TA. A l’heure actuelle, quelques approches thérapeutiques pour le traitement des lipoatrophies ont été développées (thiazolidinedione, metformine) mais elles agissent plus sur les complications métaboliques associées que sur l’altération du TA elle-même. Ainsi, une meilleure connaissance des mécanismes impliqués dans la régression de la masse grasse est nécessaire afin d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.

En conclusion de cette première partie, le TA subit donc un remodelage important lors d’un développement excessif (obésité) ou d’une régression (lipoatrophie) (pour illustration figure 9). Ainsi, la modification de la composition cellulaire du TA et les altérations des fonctions métaboliques et sécrétoires de ce tissu pourraient jouer un rôle clé dans les pathologies associées à l’obésité et aux lipoatrophies telles que le diabète de type II et les pathologies cardiovasculaires. Une meilleure compréhension des mécanismes impliqués dans la perte et le gain de poids ainsi que la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques sont donc nécessaires.

Il est évident que la plasticité du TA est possible grâce à fort remodelage tissulaire, au niveau cellulaire mais aussi au niveau matriciel. De nombreuses protéases ont été décrites pour être impliquées dans la régulation du remodelage tissulaire. Toutefois, les MMPs sont les acteurs majeurs du remodelage matriciel. Dans le chapitre suivant, nous aborderons la classification, la structure ainsi que la régulation de l’activité des MMPs. Puis, les modes d’action et les fonctions biologiques auxquels les MMPs sont associées seront présentés. Enfin nous aborderons le rôle potentiel de ces enzymes dans la plasticité du TA.

Figure 9 : Comparaison entre les modifications du tissu adipeux lors d’une obésitéou d’une lipoatrophie

D’après VillaroyaF., Int J Obes (Lond), 2007

Monocyte/ macrophage Adipocyte Macrophage Adipocyte nécrosé Cellules endothéliales

OBESITE

LIPOATROPHIE

Monocyte/ macrophage Adipocyte Macrophage Adipocyte nécrosé Cellules endothéliales

Acides gras libres Adiponectine Insulino-résistance Dyslipidémie Syndrome métabolique pro-inflammatoires Cytokines

Dans le document Les métalloprotéases matricielles 2 et 9 et la différenciation des cellules progénitrices du tissu adipeux humain (Page 48-58)