Les fonctions biologiques et pathologiques des MMPs

Comme nous l’avons déjà évoqué, la MEC joue un rôle prépondérant dans le comportement cellulaire (257). Il n’est donc pas surprenant que les principaux acteurs de son remodelage aient un rôle tout aussi important.

Au niveau cellulaire, ces enzymes jouent un rôle majeur dans la migration cellulaire, la prolifération, l’apoptose et la différenciation de nombreux types cellulaires notamment les neurones, les chondrocytes, les ostéoblastes et les adipocytes (dont nous parlerons un peu plus tard) (pour revue (162)). Récemment, des études ont également suggéré un rôle des MMPs dans le devenir des cellules souches mésenchymateuses (159). En effet des travaux indiquent que la composition et la rigidité de la MEC modulent l’orientation des cellules souches mésenchymateuses vers différents lignages (69) par des modifications des adhésions focales. De par leurs fonctions au niveau cellulaire, les MMPs régulent plusieurs processus du développement incluant la morphogenèse, l’angiogenèse, la cicatrisation, la menstruation et le développement mammaire et osseux (pour revue (280). Des approches de transgenèse ont permis d’étudier les fonctions biologiques des MMPs dans le développement. A ce jour, 16 modèles de souris déficientes pour les MMPs ont été développés. Toutes les souris déficientes pour les MMPs sont viables avec cependant des différences notoires sur les

phénotypes des animaux qui sont présentés dans le tableau 9 (199). Le fait que ces souris soient viables, malgré l’importance des MMPs dans le développement, suggère de forts mécanismes de compensation vis-à-vis d’autres MMPs.

Tableau 9: Phénotypes des souris déficientes pour les MMPs Géne

invalidé

Phénotype des animaux

MMP-2 Diminution de la taille corporelle, réduction de la néovascularisation, diminution de l’invasion primaire du conduit de la glande mammaire ; réduction du développement pulmonaire

MMP-3 Altération de la structure des jonctions neuromusculaires, altération de la morphogenèse de la glande mammaire

MMP-7 Défaut de l’immunité innée, diminution de la re-épithélialisation après une blessure du poumon

MMP-8 Augmentation des tumeurs de la peau, résistance aux hépatites létales induites par le TNFα

MMP-9 Défauts du développement osseux, défaut de la re-myélinisation neuronale après une blessure nerveuse, retard de la cicatrisation des fractures osseuses, altération du remodelage vasculaire, altération de l’angiogenèse

MMP-10 Augmentation de l’inflammation et de la mortalité en réponse à une infection ou une blessure

MMP-11 Retard de la tumorigenèse mammaire

MMP-12 Diminution de la récupération d’une compression de la moelle épinière, augmentation de l’angiogenèse due à une diminution de l’angiostatine

MMP-13 Défaut du remodelage osseux, réduction des fibroses hépatiques, augmentation de l’accumulation du collagène dans les plaques d’athérosclérose

MMP-14 Défaut du remodelage squelettique, défaut de l’angiogenèse, inhibition de l’éruption dentaire et de l’élongation des racines, défauts au niveau des poumons et des glandes submandibullaires

MMP-19 Obésité

MMP-20 Défaut de l’émail dentaire MMP-23 Pas de phénotype rapporté

MMP-24 Réponse anormale à une blessure du nerf sciatique MMP-28 Augmentation de la réponse inflammatoire

D’après Page-McCaw A., Nat Rev Mol Cell Biol, 2007

En plus de ces données sur les principales fonctions des MMPs, il est important de préciser la complexité des MMPs, en terme d’activité biologique. En effet, certaines d’entre elles sont paradoxales, puisqu’une MMP peut avoir des effets diamétralement opposés. Par exemple, il est connu que les MMP-2 et -9 favorisent l’angiogenèse mais des effets anti- angiogéniques leurs sont également attribués (pour revue (232)). Il en est de même pour les

processus apoptotiques puisque les MMP-2, -3, -7 et -9 peuvent être pro- et anti-apoptotiques (pour revue (160)).

Du fait de leurs fonctions biologiques, les MMPs ont été associées à diverses pathologies. Ce sont des modulateurs importants de l’inflammation (pour revue (203)) et elles sont fortement augmentées dans toutes les pathologies associées à une inflammation notamment l’arthrite rhumatoïde. A ce jour, un inhibiteur des MMPs, le périostat, est utilisé pour le traitement de la parodontite, une inflammation des tissus de soutien qui relient la dent au maxillaire.

Des dérégulations des MMPs ont également été impliquées dans diverses pathologies cardiovasculaires telles que l’athérosclérose et l’infarctus du myocarde (85, 253).

Enfin, l’importance des MMPs dans la progression du cancer n’est plus à démontrer (60). Leur expression est fortement augmentée dans de nombreux cancers. Elles interviennent dans toutes les phases du cancer c’est-à-dire de la croissance tumorale, l’invasion, l’extravasation dans des sites plus éloignés ainsi que dans l’effet angiogénique requis pour nourrir la formation de la nouvelle tumeur. Ainsi, les MMPs sont devenues la première cible pour les programmes de découverte de nouveaux médicaments à but anti-cancéreux. De nombreux inhibiteurs des MMPs ont été développés (tableau 10). Malgré un début très prometteur, la survenue d’effets indésirables au cours des phases de développement clinique et le peu de bénéfice par rapport aux effets indésirables a conduit à l’arrêt de nombreux d’entre eux. A l’heure actuelle, d’autres inhibiteurs plus spécifiques sont en cours de développement (pour revue (161).

Tableau 10: Les inhibiteurs des MMPs dans le cancer

Inhibiteurs

MMPs Spécificité Effets indésirables

Phase clinique

Collagènes synthétiques peptidomimétiques

Batimastat

(BB-94) MMPs et ADAM-17 Large spectre des Péritonite Arrêt en phase II Solimastat

(BB-3643) Large spectre Courbatures musculosquelettiques Arrêt en phase II Marimastat

(BB-2516)

MMP-1, -2, -3, -7, -9 et -12

Douleur musculaire et articulaire (Légère à sévère)

Arrêt en phase III

Collagènes synthétiques non peptidiques

Prinomastat (AG3340)

MMP-1, -2, -3, -7, -9 et -14

Arthralgie et affection associée aux articulations

Arrêt en phase II Tanomastat

(BAY 12-9566) MMP-2, -3, -9 et -13

Légère douleur articulaire, élévation des enzymes hépatiques,

nausée et thrombocytopénie Arrêt en phase III D2163 MMP-1, -2 et -9 ? En phase II _{et III} Tétracycline modifiée Métastat (Col-3) MMP-1, -2, -8, -9 et -13

Toxicité systémique limitée, légère phototoxicité, anémie sidéroblastique réversible Utilisé dans le sarcome de Kaposi Biphosphonate synthétique Alendronate MMP-2 ? En Phase I Composés naturels Néovastat (AE-941) MMP-2, -9, -12 et -13 Douleur musculosquelettiques et raideur articulaire En Phase III Catéchines MMP-2 et -9 Toxicité légère à modérée, effets

neurologiques et gastrointestinaux En Phase I Acide

acétylsalicylique MMP-2 ?

En cours d’étude

III. Les métalloporotéases matricielles dans le tissu adipeux

L’intérêt des MMPs dans le remodelage du TA est très récent et la majorité des études ont été effectuées chez le rongeur. In vivo, dans des modèles de souris génétiquement obèses (ob/ob et db/db) ou rendues obèses à l’aide d’un régime hyperlipidique, des variations d’expression de différentes MMPs dans le TA ont été observées. On peut noter une augmentation des MMP-2, -3, -11, -12, -13, -14, -19 et une diminution des MMP-7, -9, -16 et -24 (38, 149, 164). De plus, un traitement au galardin, un inhibiteur des MMPs à large spectre, limite le développement du TA de ces animaux (148). Ces premières données suggèrent un rôle primordial du remodelage matriciel dans le développement de la masse grasse.