Polymorphismes des voies pharmacocinétiques des immunosuppresseurs en greffe de CSH

gènes impliqués dans le transport et le métabolisme des inhibiteurs de la calcineurine, du MTX et du MMF (Tableau 5) (Yanagimachi, Naruto et al. 2010, Onizuka, Kunii et al. 2011, Qiu, He et al. 2011, Kim, Yun et al. 2012, Koh, Kim et al. 2012, Frymoyer, Verotta et al. 2013). Notamment, ABCB1 +1236C>T a été associé au

risque de toxicité dose-dépendante et ABCB1 +3435C>T aux concentrations de CsA et à la clairance du MTX (Yanagimachi, Naruto et al. 2010, Qiu, He et al. 2011, Kim, Yun et al. 2012, Koh, Kim et al. 2012). Similairement, les greffés de CSH porteurs d’au moins un allèle CYP3A5*3 présentent des taux circulants de CsA et de tacrolimus supérieurs par rapport aux homozygotes *1/*1, et requièrent des doses plus faibles de médicaments (Wang, Xie et al. 2005, Onizuka, Kunii et al. 2011, Qiu, He et al. 2011).De ce fait, le CYP3A5*3 code pour une protéine non fonctionnelle résultant d’un événement d’épissage alternatif. La substitution d’une adénine pour une guanine dans l’intron trois active un site cryptique d’épissage alternatif menant à l’inclusion de l’intron trois dans l’ARN messager (ARNm). Il s’ensuit un changement du cadre de lecture et un arrêt prématuré de la transcription causé par un codon d’arrêt. Les homozygotes CYP3A5*3/*3 sont considérés comme des non-métabolisateurs pour cette enzyme (Li, Mager et al. 2013).

Une seule étude a évalué l’influence de polymorphismes des UGT1A8, UGT1A9 et UGT2B7 sur les doses de MPA. Aucune association n’a pu être mise en évidence malgré le rôle majeur de ces UGT dans le métabolisme du MPA (Bhatia, Militano et al. 2010). Des études supplémentaires sont nécessaires pour déterminer l’influence des enzymes UGT sur l’exposition au MPA ou à ses métabolites en greffe de CSH. En effet, les UGT1A8 (rs1042597, rs17863762), UGT1A9 (98T>C, rs17868320, rs7439366) et UGT2B7 (rs7439366) ont été associées à des modifications de la PK du MPA, du MPAG et de l’acMPAG, de même qu’à la toxicité et au rejet en greffe d’organes solides (Kuypers, Naesens et al. 2005, Djebli, Picard et al. 2007, Zhang, Chen et al. 2008, van Schaik, van Agteren et al. 2009). Par ailleurs, la PGx des transporteurs ABCC2 et SLCO reste inexplorée en greffe de CSH. Toutefois, des associations positives entre des polymorphismes de ces gènes et l’exposition au MPA ont été observées en greffe rénale (Barraclough, Lee et al. 2010). De plus, notre groupe a mis en évidence l’implication de l’UGT1A4 dans le métabolisme du tacrolimus. Des essais enzymatiques in vitro ont révélé que la formation du tacrolimus glucuronide était doublée avec l’UGT1A4*4 (Arg11Trp) comparativement à l’UGT1A4*1. L’impact clinique de ce variant en lien avec le tacrolimus demeure toutefois à valider (Laverdiere, Caron et al. 2011).

En ce qui a trait au MTX, des variations génétiques d’ABCC2, ABCC3, ABCG2, SLC19A1 et SLCO1B1 seraient des marqueurs PGx particulièrement intéressants à questionner pour l’exposition au MTX. Les transporteurs ABC jouent un rôle majeur pour l’élimination rénale et biliaire du MTX et de son métabolite toxique 7OH-MTX. Une modification de la disposition du MTX et de son métabolite a été observée chez les souris simples ou doubles délétées pour les gènes ABCC2 et ABCC3, ou ABCC2 et ABCG2. Certains phénomènes compensatoires entre les transporteurs ABC ont pu être observés chez ces souris, comme en

témoignent les changements des concentrations sanguines et des ratios d’excrétion rénale et biliaire de la molécule mère ou de son métabolite toxique. Il a aussi été démontré que la capacité de transport de ces protéines pouvait être saturée lors de l’utilisation de hautes doses de MTX (Vlaming, Pala et al. 2009, Vlaming, van Esch et al. 2011, Wang, Zhou et al. 2011). Dans un même ordre d’idée, des polymorphismes d’ABCB1, SCL19A1 et SLCO1B1 ont été associés à une variation de l’exposition au MTX et au taux de réponse en polyarthrite rhumatoïde et en leucémie (Laverdiere, Chiasson et al. 2002, Faganel Kotnik, Grabnar et al. 2011, de Rotte, Bulatovic et al. 2012, Lopez-Lopez, Ballesteros et al. 2013, Radtke, Zolk et al. 2013). Particulièrement, le SCL19A1 80 G>A (rs1051266, His27Arg) est un polymorphisme non synonyme qui cause un changement de l’acide aminé histidine pour une arginine en position 27 de la protéine. Une étude in vitro a montré que la capacité du MTX à entrer dans les lymphocytes B et les lymphocytes T CD4+ grâce au récepteur SLC19A1 est plus efficace avec l’allèle A que l’allèle G (Zeng, Blair et al. 2010). Similairement, une étude réalisée chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde a permis de mettre en évidence une meilleure rémission des symptômes de la maladie avec le MTX chez les patients porteurs du génotype AA (OR=3,32; IC 95% 1,26-8,79; p=0,021) (Drozdzik, Rudas et al. 2007). Par surcroît, le taux de MTX-PG était 3,4 fois plus élevé chez les porteurs de ce même génotype (p=0.007) (Kiehl, Shipkova et al. 2000, Castaldo, Magi et al. 2011). Ainsi, l’ensemble de ces données permet de postuler que SCL19A1 80A promeut l’efficacité du MTX en augmentant la concentration de MTX actif à son site d’action lymphocytaire. De plus, puisque les enzymes FPGS et GGH sont respectivement responsables de la formation et de la déconjugaison du MTX- PG, des polymorphismes de ces gènes pourraient influencer la PK du MTX. En effet, la rétention intracellulaire du MTX est dépendante de la formation de ce métabolite actif. Également, les niveaux de MTX-PG ont été associés à la réponse au MTX en polyarthrite rhumatoïde (Kiehl, Shipkova et al. 2000, Castaldo, Magi et al. 2011).

Tableau 5. Résumé des études PGx portant sur les voies PK des immunosuppresseurs en greffe de CSH.

Gènes et polymorphismes (n=) Effets Références

ABCB1 +1236C>T (rs1128503) 156 Pas associé à la conc. de CsA et à la GvHD aiguë

D+R=TT : ALT, AST, bilirubine et créatinine avec CsA (p<0,04)

 mortalité avec CsA (p=0,003)

(Koh, Kim et al. 2012)

91 Pas associé à : C0/D, C2/D et dose requise de CsA (Qiu, He et al. 2011)

30 (CsA)

33 (TCL) CC :  neurotoxicité à la CsA (p=<0,001; OR=19,6 p=0,07 a₎ Associé à la neurotoxicité au TCL (p=0,002; p=0,90a₎

(Yanagimachi, Naruto et al. 2010)

21 (CsA)

37 (TCL) Pas associé à la conc. de CsA ou de TCL (Onizuka, Kunii et al. 2011)

ABCB1 +2677G>T>A

(rs2032582)

156 Pas associé à la conc. de CsA (Koh, Kim et al. 2012) 91 Pas associé à : C0/D, C2/D ou dose requise de CsA (Qiu, He et al. 2011) 30 (CsA)

33 (TCL) Associé à la neurotoxicité à la CsA (p=0,014; p=0,19 a₎

Pas associé à la neurotoxicité au TCL (Yanagimachi, Naruto et al. 2010) 21 (CsA)

37 (TCL) Pas associé à la conc. de CsA ou de TCL (Onizuka, Kunii et al. 2011) 27 Pas associé à la conc. de TCL (perfusion I.V. continue) (Yanagisawa,

Katsuyama et al. 2011)

20 Pas associé avec la CL du MTX (Kim, Yun et al. 2012)

ABCB1 +3435C>T (rs1045642) 156 Pas associé à la conc. de CsA (Koh, Kim et al. 2012)

91 TT :  C0/D (31,5-33,8%) jrs 1-10 (p≤0,04)  C2/D (20,8-21,5%) jrs 1-10 (p≤0,04)  doses requises de CsA (p=0,02)

(Qiu, He et al. 2011)

30 (CsA)

33 (TCL) Pas associé à la neurotoxicité à la CsA ou au TCL (Yanagimachi, Naruto et al. 2010) 21 (CsA)

37 (TCL) Pas associé à la conc. de CsA ou de TCL (Onizuka, Kunii et al. 2011) 27 Pas associé à la conc. de TCL (perfusion I.V. continue) (Yanagisawa,

Katsuyama et al. 2011)

20 CC/CT :  CL (21%) du MTX (p<0,001) (Kim, Yun et al. 2012)

ABCC2 -24C>T (rs717620),

1249G>A (rs2273697) 20 ₁₃₂ Pas associé avec la CL du MTX _{Pas associé à la fraction libre de MPA} (Kim, Yun et al. 2012) _{(Frymoyer, Verotta et} al. 2013)

ABCC2 3972C>T (rs3740066) 132 Pas associé à la fraction libre de MPA (Frymoyer, Verotta et

al. 2013)

CYP3A4*18B (rs28371759) 91 Pas associé à : C0/D, C2/D ou dose requise de CsA (Qiu, He et al. 2011)

CYP3A5*3 +6986G>A (rs776746) 156 AA :  3x conc. de CSA (p=0,04)

Pas associé à la GvHD, à la toxicité et à la survie

(Koh, Kim et al. 2012)

91 *3/*3 :  C0/D (21,1-50,2%) jrs 1-10 (p≤0,04)  C2/D (20,7-42,1%) jrs 1-10 (p≤0,04)  doses requises de CsA (p=0,03)

(Qiu, He et al. 2011)

30 (CsA)

33 (TCL) GA/AA :  neurotoxicité au TCL (p=<0,001; OR=8,5 p=0,01 a₎ Pas associé à la neurotoxicité à la CsA

(Yanagimachi, Naruto et al. 2010)

21 (CsA)

 conc. de TCL (19,7 vs. 13,4 ng/mL; p=0,013)  dose de TCL requise (p=0,0021)

180 *3 :  conc. de CSA (C0h et C2h) (Wang, Xie et al. 2005)

27 Pas associé à la conc. de TCL (perfusion I.V. continue) (Yanagisawa, Katsuyama et al. 2011)

CYP3A5 rs15524 21 (CsA)

37 (TCL TT :  conc. de CSA (251,1 vs. 145,7 ng/mL; p=0,044) Pas associé à la conc. de TCL

(Onizuka, Kunii et al. 2011)

CYP3A5 rs4646450 21 (CsA)

37 (TCL CC :  conc. de TCL (20,3 vs. 13,8 ng/mL; p=0,0058)  dose de TCL requise (p=0,001) Pas associé à la conc. de CsA

(Onizuka, Kunii et al. 2011)

CYP3A5 rs3800959 21 (CsA)

37 (TCL)

Pas associé à la conc. de CsA ou de TCL (Onizuka, Kunii et al. 2011)

UGT1A8*2 518C>G (rs1042597), UGT1A8*3 830 G>A

(rs17863762)

132 Pas associé à la fraction libre de MPA (Frymoyer, Verotta et al. 2013)

UGT1A9 98T>C, UGT1A9 -2152 C>T

(rs17868320),

UGT1A9 -275 T>A (rs6714486)

132 Pas associé à la fraction libre de MPA (Frymoyer, Verotta et al. 2013)

UGT2B7 802 C>T (rs7439366) 132 Pas associé à la fraction libre de MPA (Frymoyer, Verotta et

al. 2013)

C0/D, Creux ajusté pour la dose; C2/D, 2h post-dose ajustée pour la dose; CL, clairance; Conc., concentration; CsA, cyclosporine; D, donneur; MTX, méthotrexate; R, receveur; TCL, tacrolimus, I.V., intraveineuse; a _{ajustement pour les covariables cliniques importantes.}

5.5.3.2 Polymorphismes des voies pharmacodynamiques des immunosuppresseurs en greffe de CSH