Physiopathologie

Le cerveau représente 2% du poids du corps et consomme 20% de l’oxygène total. Le débit sanguin cérébral (DSC) normal est compris entre 45-55 mL/100g/min. L’IC résulte de l’obstruction brutale d’une artère intracrânienne, formée dans le vaisseau lui-même (occlusion thrombotique) ou migrant d’une autre région artérielle (thrombus embolique), privant une zone cérébrale de son apport normal en oxygène et en glucose. L’IC est défini comme une nécrose ischémique survenant dans un territoire vasculaire, la nécrose étant la résultante d’une inadéquation entre l’apport sanguin et la demande métabolique.

1.2.1 Dysfonctions macrocirculatoires

L'ischémie représente en réalité un continuum entre l'hypoperfusion et l'abolition complète du flux. La sévérité de l’hypoperfusion est directement corrélée au pronostic neurologique et aux lésions cérébrales. La souffrance ischémique est systématisée au territoire vascularisé par l’artère occluse. Il convient donc de définir la notion du territoire théorique atteint ou « zone à risque » ou « pénombre ». La zone à risque est définie comme l'ensemble du parenchyme cérébral vascularisé par une artère cérébrale donnée. Une réduction du débit sanguin cérébral entre 10-15 mL/100g/min et environ 25mL/100g/mn définit la pénombre.⁴ La zone à risque peut bénéficier d'un réseau artériel collatéral permettant une suppléance partielle ou totale du parenchyme.⁵ Ainsi, l'étendue de la zone à risque varie d'un individu à l'autre pour un même territoire artériel. L'IRM de diffusion permet de localiser la zone nécrotique

@D cérébrale dès les premières minutes. L'IRM de perfusion montre une zone hypoperfusée correspondant à la zone de risque. La zone centrale est appelée le « cœur » de l’infarctus, faiblement supplée par la collatéralité (zone d'ischémie profonde) avec une nécrose précoce, sans capacité de récupération. L'étendue des lésions ischémiques dans la pénombre diffère en fonction de la profondeur et de la durée de l'hypoperfusion, ainsi que des capacités de recrutement des collatérales. En l’absence d’une reperfusion précoce, la pénombre ischémique est progressivement transformée en zone de nécrose, qui s’étend jusqu’à atteindre l’ensemble du tissu à risque (Figure 1).⁶

Figure 1. L’occlusion brutale d’une artère intracrânienne est responsable d’un gradient d’hypoperfusion avec au centre la nécrose ischémique (non réversible) et en périphérie une hypoperfusion (réversible).⁷ La zone périphérique d’hypoperfusion est la cible des traitements neuroprotecteurs.

La pénombre possède donc un potentiel de récupération.⁸ Elle est la cible des thérapeutiques neuroprotectrices. Ces notions sont importantes car elles peuvent expliquer la variabilité de la taille de l'infarctus malgré des conditions expérimentales ou cliniques identiques.

@E 1.2.2 Dysfonctions microcirculatoires

Au cours de l'ischémie, les troubles macrocirculatoires retentissent sur la microcirculation, l'unité neurovasculaire (UNV) et la barrière hémato-encéphalique (BHE). Ces dysfonctionnements structurels et fonctionnels ont pour conséquence in fine l'agression des cellules cérébrales.

1.2.2.1 Barrière hémato-encéphalique

La BHE est impliquée dans la régulation de l'entrée des nutriments et de la sortie des produits de dégradation du métabolisme (Figure 2). Elle régule les mouvements ioniques et hydriques entre le sang et le liquide céphalo-rachidien (LCR). La BHE protège ainsi le cerveau des fluctuations ioniques brutales et/ou importantes. Ces mécanismes sont consommateurs d'énergie et mettent en jeu des transporteurs spécifiques. La BHE est caractérisée par des cellules endothéliales assurant un transport régulé de molécules, des jonctions serrées qui lui confèrent une imperméabilité, et une membrane basale. La rupture de la BHE, qui survient précocement lors de l’IC,⁹ est bien corrélée au risque d’œdème et de transformation hémorragique.^10,11

Figure 2. Les différents constituants de la barrière hémato-encéphalique.¹¹

@F 1.2.2.2 Endothélium vasculaire

L'ischémie est responsable d'une perte d'intégrité de la paroi vasculaire, et par voie de conséquence de la BHE.¹² La BHE devient alors perméable et ne joue plus son rôle de contrôle des flux vers les cellules cérébrales. Les cellules inflammatoires sanguines, les cytokines et diverses protéases traversent la paroi vasculaire. Ainsi, les altérations structurelles et fonctionnelles de l'endothélium vasculaire sont le point de départ de plusieurs mécanismes lésionnels du tissu cérébral ischémique. La rupture de l'endothélium est due à la perte d'intégrité des jonctions serrées ainsi que celle de la membrane basale.¹³ En conditions normoxiques, cet endothélium exprime peu de récepteurs d'adhésions aux polynucléaires neutrophiles. Au cours de l'ischémie ces récepteurs d'adhésions, de type sélectine (E-sélectine et P-sélectine) ou ICAM, se trouvent fortement exprimés à la surface endothéliale.¹⁴ Ils vont ainsi permettre l'adhérence des polynucléaires neutrophiles (PNN) à la paroi vasculaire, puis l'infiltration du tissu cérébral.

1.2.2.3 Reperfusion de la microcirculation

La reperfusion de la macrocirculation ne s’associe pas obligatoirement à une reperfusion de la microcirculation, qui peut alors être incomplète ou absente en fonction des territoires.^15,16 L’absence de reperfusion s’explique par la mise en jeu de plusieurs mécanismes de manière conjointe: l'altération de la paroi vasculaire, l'activation de la coagulation, l'activation des mécanismes inflammatoires. La perte de l'intégrité de la paroi vasculaire induit aussi l'activation des plaquettes et du fibrinogène responsable localement de phénomènes microthrombotiques artériolaires et capillaires. En effet, la perméabilité vasculaire permet la mise en contact du facteur tissulaire pro-coagulant et des protéines plasmatiques de la coagulation. Les plaquettes activées et la fibrine déclenchent la cascade de la coagulation et la formation de thrombine responsable de l'obstruction des microvaisseaux.^13,17 Les cellules de l'inflammation via les PNN sont également impliquées dans les mécanismes de non reperfusion de la microcirculation.

1.2.3 Les collatérales

Les collatérales constituent un système artériel complexe dont l’objectif est de suppléer la perfusion cérébrale en cas d’ischémie ou d'hypoperfusion (Figure 3).¹⁸ Les collatérales permettent de limiter la gravité de l'hypoperfusion. En cas d'occlusion

@G de l'artère cérébrale moyenne (ACM), le parenchyme ischémique peut être vascularisé par les collatérales de manière rétrograde, ce qui permet une restauration totale ou partielle du débit sanguin tissulaire du territoire sylvien. L'étude des collatérales dans les modèles animaux doit prendre en compte les différences anatomico-fonctionnelles spécifiques de l'espèce, rendant parfois délicate l'extrapolation chez l'homme (Figure 4).¹⁹

Chez le rat par exemple, l'anatomie vasculaire cérébrale diffère par la présence d'une seule artère cérébrale antérieure. Habituellement, nettement moins efficace en phase aigüe, il existe également une circulation collatérale extra-crânienne naîssant des branches de la carotide externe via l’artère faciale, maxillaire, temporale superficielle et occipitale.²⁰ Chez l’homme, la fonctionnalité des collatérales peut être appréhendée par des techniques modernes d’imagerie non invasive au cours de l’IC.²¹

Figure 3. Répresentation schématique de la circulation cérébrale collatérale chez l’homme.¹⁸ A, La circulation collatérale extracrânienne chez l’homme. Ici sont représentées les anastomoses de l’artère faciale (1), de l’artère maxillaire (2), et de l’ACM (3) avec l'artère ophtalmique, et des anastomoses durales avec l'artère méningée moyenne (4), de l'artère occipitale à travers le trou mastoïdien (5) et le foramen pariétal (6). B et C, La circulation collatérale intracrânienne chez l’homme.

L'artère communicante postérieure (1); les anastomoses leptoméningées antérieures avec l’ACM (2), entre l’ACP et l’ACM (3), entre l’ACP et les artères cérébelleuses supérieures (4); les anastomoses distales entre les artères cérébelleuses (5), et de l'artère communicante antérieure (6).

@H Figure 4. Les anastomoses périphériques de la pie-mère chez la souris.¹⁸ Marquage des vaisseaux pour quantifier les connexions pie-mériennes. Les anastomoses entre les collatérales de l’ACA et de l’ACM sont plus développées chez la souris C57BL/6J.