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La CsA dans l’ischémie cérébrale

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4 Conditionnement du tissu ischémique

4.3 Post-conditionnement chimique avec la Cyclosporine A

4.3.2 La CsA dans l’ischémie cérébrale

L'effet neuroprotecteur de la CsA a été mis en évidence pour la première fois en 1998 par Uchino et al.119 Une réduction de la taille de l’IC a été observée après injection intra-péritonéale de 10 mg/kg de CsA dans un modèle d’IC globale via l’inhibition du mPTP mitochondriale. L’efficacité de la CsA est débattue puisque certaines études pré-cliniques retrouvaient une limitation des lésions de reperfusion,119-121 alors que d’autres étaient négatives.122 L’utilisation de CsA au moment de la reperfusion permet une diminution de la taille de l’infarctus allant de 20 à 70%.119-123 Matsumoto et al.

ont montré que la CsA réduisait de plus de 50% le volume des lésions corticales, passant de 25% à 11% de volume lésionnel. Ils ont observé que la ballonisation des mitochondries était réduite, ce qui prouvait de manière indirecte que l'inhibition de l'ouverture du pore mPTP avait été effective (Figure 13).120 Par contre, Cho et al.

n’ont pas retrouvé de réduction du volume final de l’IC dans un modèle d’occlusion transitoire au monofilament après injection intra-carotidienne de 10 mg/kg de CsA à la reperfusion.12 Cependant, les auteurs ont réalisé une ligature définitive de l’ACC, ce qui limite grandement la reperfusion même au retrait du monofilamement.

L’implication directe du pore mPTP a pu être démontrée dans un modèle d'ischémie cérébrale transitoire chez des souris CyP-D-KO.124 Sur leurs mitochondries isolées de souris CyP-D-KO, les auteurs ont retrouvé une augmentation de la capacité de rétention du Ca2+ par la mitochondrie, signifiant une diminution de la facilité d'ouverture du pore mPTP. In vivo, le volume des lésions était diminué de 62% chez ces souris CyP-D-KO par rapport aux souris sauvages, confirmant le rôle neuroprotecteur central du pore mPTP et de la CyP-D. Bien que la biodisponibilité de la CsA au niveau cérébral soit seulement d’environ 5%, son effet neuroprotecteur varie en fonction de la posologie, de la voie d’administration et du timing du traitement par rapport à la reperfusion. L’injection intra-carotidienne permettrait une meilleure pénétration de la CsA au sein du parenchyme cérébral. Ainsi, la stratégie la plus efficace serait une injection intra-carotidienne de CsA, dans les 5 minutes suivant la reperfusion, à la dose de 10 mg/kg, l’utilisation d’une dose moindre (5 mg/kg) n’apportant pas d’effet neuroprotecteur. Cette administration intra-carotidienne semble conserver un effet neuroprotecteur significatif lorsqu’elle est réalisée dans les trois heures suivant la reperfusion. La fenêtre temporelle d’utilisation de la CsA semble relativement large (dès les premières minutes suivant le reflow jusqu’à plusieurs heures de la reperfusion) Ces données peuvent sembler surprenantes si l’on

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s’en réfère à ce qui se fait dans le domaine du postC myocardique où la fenêtre thérapeutique d’utilisation de la CsA est très étroite, puisqu’au-delà de la première minute suivant la reperfusion, son utilisation s’accompagne d’une nette diminution de l’effet cardioprotecteur.116

Figure 13. La Cs A inhibe l’ouverture du mPTP mitochondrial en détachant la Cy-D de la membrane interne du pore de transition.123

A l’heure actuelle, un seul essai a évalué la CsA dans l’IC. L’équipe lyonnaise a randomisé 127 patients présentant un IC de la circulation antérieure qui ont été inclus soit dans le bras thrombolyse IV seule, soit dans le bras thrombolyse IV et CsA (bolus IV à la dose de 2 mg/kg).125 Aucune différence significative, en terme de volume d’infarctus à 30 jours sur l’IRM, n’a été observée entre les deux groupes. Par contre, dans le sous-groupe de patients avec une occlusion proximale, un plus petit volume d’infarctus était observé. Le postC est efficace principalement lorsque la recanalisation artérielle est complète et brutale, ce qui est rarement le cas après thrombolyse IV seule. Cela peut expliquer au moins en partie la négativité du critère de jugement principal de cette étude. Il pourrait donc être intéressant de réévaluer la CsA après thrombectomie où le taux de reperfusion est nettement supérieur au rt-PA IV, avec un taux d’environ 80%.126

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MODÈLES ANIMAUX

D’ISCHÉMIE CÉRÉBRALE

FOCALE TRANSITOIRE

FB L’évaluation de l’efficacité de thérapeutiques neuroprotectrices impose l’utilisation et la maîtrise d’un modèle expérimental d’IC. Ces modèles animaux doivent ressembler aux situations cliniques. Comparativement aux autres espèces, hormis les primates non humains, la circulation intracrânienne du rat est très semblable à celle de l'homme.127

Il existe de nombreux modèles d’IC par occlusion de l’ACM chez les murins, et la sélection d'un modèle approprié influe grandement sur le type d'étude que l’on peut mener.128 Certains modèles impliquent une occlusion permanente de l’ACM par suture ou thermocoagulation via une craniectomie. Malheureusement, l’occlusion permanente de l’ACM ne reflète pas fidèlement la situation clinique. Par contre, d’autres modèles permettent une occlusion focale et transitoire de l’ACM, ce qui est nettement plus fréquent en pratique clinique. Nous décrirons par la suite uniquement les modèles d’ischémie cérébrale focale et transitoire.

1 Le modèle au monofilament

Les animaux sont anesthésiés durant la procédure chirurgicale. Cette anesthésie se fait habituellement à l’aide d’un mélange gazeux composé de d'isoflurane à l'air inspiré maintenu à l’aide d’un masque, après une induction à 4% d'isoflurane dans une chambre dédiée. Elle peut également se faire par injection intra-péritonéale de pentobarbital. Le rythme et la profondeur des mouvements respiratoires sont utilisés pour déterminer le réglage correct de la concentration d’isoflurane. La chirurgie est réalisée sur un poste d'exploration petit animal avec un système de chauffage (37 °C) et sous loupe binoculaire. La glycémie (gluco-check est contrôlée à la patte), la tension artérielle (pression sanglante à l’artère fémorale), et les gaz du sang peuvent être contrôlés en per-opératoire.

La procédure chirurgicale débute par une incision médiane puis une dissection de la gouttière jugulo-carotidienne. L’artère carotide commune (ACC), l'artère carotide externe (ACE) et l’artère carotide interne (ACI) sont libérées après dissection délicate des tissus mous sous-cutanés. Ces artères sont exposées au point de bifurcation de l’ACE et de l’ACI (Figure 14). Dans un second temps, on pratique une électrocoagulation des artères thyroïdiennes supérieures et occipitales, ces deux artères représentant les deux premières artères naissant de l’artère carotide externe. La partie accessible la plus distale de l’ACE est ligaturée par deux points de suture à l’aide d’un fil de soie 5.0 puis sectionnée entre ces deux points. On se sert du

FC moignon ainsi formé pour introduire le mono-filament de nylon qui est poussé délicatement dans l’artère carotide interne. Celui-ci est poussé sur une distance d’environ 17 mm jusqu’à ce que l’opérateur ressente une faible résistance traduisant le bon positionnement du filament et donc l’occlusion de l’artère cérébrale moyenne ipsilatérale. Après le temps d’ischémie souhaité, l’écarteur est replacé afin d’exposer les carotides de façon identique, puis l’ACI est de nouveau clampée. Une fois le clamp posé, le monofilament est délicatement retiré puis l’ACE est oblitérée par un nœud à son origine. Les clamps sur l’ACI et la ligature de l’ACC sont alors retirés. Le flux sanguin s’effectue de nouveau irriguant ainsi la zone ischémique.

Figure 14. A, Vascularisation artérielle cérébrale chez le rat. B et C, Occlusion de l’artère cérébrale moyenne selon la méthode de Longa et al. ou de Koizumi et al.128ACA, artère cérébrale antérieure; MCA, artère cérébrale moyenne; AchA, artère choroïdienne antérieure; HTA, artère hypothalamique; PCOM, artère communicante postérieure; PPA, artère ptérygopalatine; ICA, artère carotide interne; ECA, artère carotide externe; CCA, artère carotide commune.

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