Le processus d’ischémie-reperfusion

Le seul traitement réduisant le volume de l’IC et le handicap fonctionnel est la recanalisation précoce et complète de l’artère cérébrale occluse. Cependant, si cette condition semble nécessaire pour une bonne évolution, elle n’est pas toujours suffisante. En effet, la recanalisation de l’IC n’est pas sans danger, avec le risque hémorragique et oedémateux. Après thrombolyse IV, le risque hémorragique cérébral est multiplié par 10 avec un taux d’environ 6%.⁴⁶ Le risque d’hémorragies cérébrales symptomatiques est le même après thrombectomie (5,9% vs 6,2% dans IMS 3, 7,7%

vs 6,4% dans MR CLEAN, 2,7% vs 3,6% dans ESCAPE et 3% vers 0% dans SWIFT PRIME). Les mécanismes impliqués, en plus des lésions de la BHE, pourraient être directement en rapport avec la reperfusion. Par ailleurs, un certain nombre de patients recanalisés ne vont pas évoluer favorablement, ou même dans certains cas vont s’aggraver. A 3 mois, environ la moitié des patients recanalisés complètement seront dépendants ou morts (mRS≥2). Cet effet paradoxal et délétère de la recanalisation pourrait être lié aux lésions produites spécifiquement lors de la reperfusion, dites lésions de reperfusion.^85,86 Ces lésions de reperfusion sont la résultante d’une cascade biochimique causant une détérioration du parenchyme cérébral ischémique en parallèle de la recanalisation, et qui dans un certain nombre de situations antagonisent l’effet bénéfique de la recanalisation (Figure 8).

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Figure 8. Mécanismes neurovasculaires impliqués dans les lésions de reperfusion post-ischémiques au niveau cérébral.⁸⁵

La taille de l’infarctus était aupravant considérée comme étant la seule conséquence de l’ischémie. Cependant, la contribution des lésions de reperfusion sur la taille finale l’infarctus est de plus en plus rapportée. Les données sur le post-conditionnement ischémique (défini plus loin) ont réactivé le débat sur la nécrose de reperfusion. Le fait que l’on puisse réduire de moitié la taille de l’infarctus par une intervention qui se situe au moment de la reperfusion implique incontestablement qu’au moins la moitié de la taille de l’infarctus soit en rapport avec des phénomènes se produisant lors de la reperfusion (Figure 9). Ces résultats sont nettement mieux connus dans le cadre de l’infarctus du myocarde que cérébral suite aux nombreux travaux expérimentaux.

EA Figure 9. Contribution des lésions de reperfusion dans la constitution de la taille finale de l’infarctus du myocarde.⁸⁶ L’instauration d’une intervention cardioprotectrice au début de la reperfusion permet une réduction de la taille de l’infarctus en limitant l’importance des lésions de reperfusion.

3.1 Rôle du calcium et de la mitochondrie

Les mitochondries sont des organelles importantes dans la régulation du métabolisme énergétique des neurones. L’activité de la chaîne respiratoire mitochondriale s’accompagne de façon physiologique de la production de 2 à 5% de radicaux libres oxygénés. Ils seront captés puis détruits par les catalases, superoxyde dismutase et autres antioxydants. Durant la phase ischémique, la carence en oxygène et en glucose a pour conséquence l’accumulation intracellulaire de protons et d’acide lactique, à l’origine d’une diminution du pH intracellulaire. La cellule va tenter de corriger cette acidose en échangeant des protons contre du sodium extra-cellulaire, à l’origine d’une augmentation du sodium intracellulaire, augmentation qui sera corrigée par un échange sodium/calcium. En fin de période ischémique, il existe donc une augmentation de la concentration intracellulaire de calcium. Lors de reperfusion, la rapide réexposition de la chaîne respiratoire mitochondriale à l’oxygène va avoir pour conséquence non seulement la réapparition d’un potentiel transmembranaire, potentiel nécessaire à la production d’ATP, mais aussi une rapide translocation du calcium de

EB la matrice mitochondriale vers le cytosol, ainsi qu’à une production majeure de radicaux libres.⁸⁷ Cette augmentation de calcium en association avec l’augmentation de la synthèse de radicaux libres constitue les deux éléments déterminants pour l’assemblage du pore de transition mitochondriale (mPTP).

Le mPTP est un pore trans-membranaire présent au niveau de la membrane interne et externe mitochondriale. Il n'est pas présent à l'état basal, mais se constitue au cours des processus ischémiques. Au cours des premières minutes de reperfusion, suite à l’augmentation du flux calcique et du stress oxydatif, suite à la restauration du pH physiologique et à la déplétion en ATP, l’ouverture du pore entraîne un gonflement mitochondrial, un effondrement du potentiel de membrane, une libération du calcium et un découplage de la phosphorylation oxydative ce qui engendre une déplétion en ATP aboutissant in fine à l’activation des voies exécutrices de l’apoptose. Au bout du compte, le résultat est la destruction du tissu cérébral lésé et une augmentation des lésions cérébrales.⁸⁸

La structure moléculaire du pore n’est pas établie avec certitude, mais semble comprendre la porine de la membrane externe (ou la VDAC "voltage-dependent anion channel"), l’ATP/ADP translocase de la membrane interne (ou et l’ANT "adenine nucleotide translocator") et la cyclophiline D (CyP-D), cible de la cyclosporine dans la matrice.⁸⁹ La CyP-D est une protéine synthétisée dans le cytosol qui pénètre dans la mitochondrie. Les premiers travaux ayant mis en évidence l'implication de la CyP-D l'ont été par l'action pharmacologique de la Ciclosporine A (Figure 10).⁹⁰ La Ciclosporine A (CsA) est un immunosuppresseur de la famille des immunophilines.

Elle possède une action inhibitrice sur la Calcineurine et sur la CyP-D. La CsA inhibe la CyP-D.

EC Figure 10. Cascades biochimiques se mettant en place dans les processus d’ischémie-reperfusion myocardique aboutissant à l’ouverture du mPTP (en bleu, évenements se produisant au cours de l’ischémie, en rouge durant la reperfusion et en gris le site d’action des stratégies cardioprotectrices connues (Mewton N et al.

Postconditionning the heart of ST-elevation myocardial infarction. Circulation journal. 2013;77:1123-1130).

3.2 Infiltration leucocytaire

Les cellules de l'inflammation sont impliquées dans les mécanismes de non reperfusion par l'intermédiaire des PNN qui se fixent sur des récepteurs spécifiques membranaires situés sur l'endothélium vasculaire. Il existe une surexpression de ces récepteurs au cours de l'ischémie. Durant la phase de reperfusion, les leucocytes activés vont venir interagir avec l’endothélium vasculaire favorisant l’accumulation leucocytaire, des globules rouges et des plaquettes activés au niveau au niveau de la microcirculation.⁹¹ Ce rôle délétère des leucocytes interviendrait dans l’extension de la taille de l’infarctus entre la sixième et la vingt-quatrième heures post-reperfusion,⁹² et l’utilisation de thérapeutique ciblant ces leucocytes permettrait de limiter l’étendue de ces lésions de reperfusion.⁹³ En effet, des études ont montré que les animaux neutropéniques présentaient une meilleure récupération du débit sanguin cérébral régional et un plus petit volume d’infarctus comparativement aux animaux non-neutropéniques.

ED 3.3 Activation plaquettaire

Au cours de l’ischémie cérébrale, il se produit une lésion de l’endothélium vasculaire qui aboutit à l’exposition de la matrice extra-cellulaire du sous-endothélium au cours de la reperfusion. En effet, la perméabilité vasculaire permet la mise en contact du facteur tissulaire pro-coagulant et des protéines plasmatiques de la coagulation. Les plaquettes activées et la fibrine activent la cascade de la coagulation puis la formation de la thrombine. Les plaquettes activées, avec les PNN, vont participer à l’apparition du phénomène d’obstruction de la microcirculation cérébrale, aggravant les lésions préexistantes.^91,94

3.4 Le pore de transition de perméabilité mitochondrial

Le pore de transition de perméabilité mitochondrial (mPTP) est un mégacanal mitochondrial transitoire ayant une perméabilité très importante. L’ouverture prolongée de ce pore entraîne un gonflement mitochondrial, une libération du calcium et un découplage de la phosphorylation oxydative ce qui engendre une déplétion en ATP et la mort cellulaire. Durant l’ischémie myocardique, le mPTP reste fermé et s’ouvre pendant les premières minutes de la reperfusion, suite à l’augmentation du flux calcique et du stress oxydatif, suite à la restauration du pH physiologique et à la déplétion en ATP. Le mPTP est un acteur critique des lésions de reperfusion et est nettement mieux étudié dans le cadre de l’ischémie myocardique. Le mPTP représente une cible thérapeutique importante après ischémie myocardique et cérébrale.