-Reino: Fungos -Phylun: Basidiomycota -Subfilo: Basidiomycotina -Orden: Sporidiales -Familia: Sporidiobolaceae -Genus: Cryptococcus -Classe: Deuteromicetes
A criptococose é uma infecção sistémica causada por um fungo leveduriforme encapsulado, o Cryptococcus neoformans, pertencente à classe dos Deuteromicetes. Das dezanove espécies conhecidas, apenas o Cryptococcus neoformans é patogénico para o homem e animais. No contexto da infecção VIH a maior parte dos casos é causada por Cryptococcus neoformans variedade grubii (antigo serótipo A) enquanto a variedade neoformans é responsável pela proporção restante, especialmente na Europa. Uma pequena proporção de infecções está associada ao Cryptococcus gatii (antigas designações de Cryptococcus serótipos B e C). As dimensões da cápsula variam, com as condições do meio de crescimento e com a estirpe. Tem a capacidade de produzir melanina, que é importante para a sua identificação e um factor de virulência. O Cryptococcus neoformans é a única espécie que cresce bem a 37ºC.
Epidemiologia
Este fungo tem ampla distribuição mundial, é um saprófita ambiental encontrado em amostras de solos. Os solos mais enriquecidos são aqueles que são frequentados por aves especialmente por pombos, galinhas e perus.
Provavelmente as aves desempenham apenas o papel de vector sendo o reservatório a vegetação e algumas árvores.
Pode ainda ser encontrado como comensal no cão. No Homem é mais frequentemente encontrado em situações de colonização endobrônquica em doentes com doença pulmonar crónica subjacente. Transmissão homem a homem pode ocorrer através da transplantação de tecidos contaminados. A transmissão é feita por via inalatória, havendo uma predilecção pela invasão do sistema nervoso central.
Clínica
A infecção sintomática disseminada, na grande maioria dos casos está associada com algum grau de imunossupressão que ocorre na infecção VIH, nas doenças linforeticulares e outras neoplasias malignas, na transplantação renal, na corticoterapia prolongada, na diabetes e na sarcoidose. Calcula-se que nos doentes com criptococose sem infecção VIH, cerca de 20% não apresentem qualquer factor de risco ou imunocompromisso subjacente. A infecção criptocócica pode envolver qualquer órgão ou sistema, mas as localizações mais frequentes são o pulmão e o SNC. Nesta última localização pode revestir aspectos de: meningite crónica (a forma mais frequente), meningoencefalite e granuloma cerebral associada a imunodepressão profunda (<100 CD4+/mm3).
Manifestações: inicialmente com cefaleia, febre, mal-estar e posteriormente perturbações da visão e alteração do estado de consciência. Sinais (se presentes) podem incluir meningismo, edema da papila, paralisias dos pares cranianos (VI par) e redução do nível de consciência. A rigidez da nuca é infrequente.
Criptococose pulmonar: o doente imunocomprometido apresenta sintomas constitucionais como febre, mal-estar, dor torácica, polipneia e perda de peso, contrariamente ao que acontece no doente normal. Na SIDA a pneumonia pode não ser sintomática, e em 90% dos casos há infecção simultânea do SNC, sendo esta a forma de apresentação mais frequente. Radiografia de tórax: no indivíduo normal – nódulos bem definidos, únicos ou múltiplos; no imunocomprometido – infiltrados alveolares e intersticiais são comuns. Cavitação, derrames pleurais e adenopatia hilar, podem ser outras apresentações.
Criptococose cutânea: lesão papular ou macular com centro mole ou ulcerado, mas existem variações de acordo com o nível de imunodepressão. Algumas resultam de infecção cutânea primária (inoculação directa) outras serão manifestações de infecção disseminada.
Outros: Endoftalmite, hepatite, pericardite, endocardite e abcesso renal. Diagnóstico
Febre e cefaleia em doente com SIDA ou com factores de risco para infecção pelo VIH sugerem a possibilidade de criptococose, toxoplasmose ou linfoma do sistema nervoso central. A punção lombar é o teste diagnóstico mais útil.
As hemoculturas são positivas em 50-70% dos casos e o antigénio sérico positivo em 95%. No LCR, as culturas e o antigénio criptocócico são positivos em mais de 95% dos casos, com o teste da tinta da China positivo em 60-80% dos casos.
Culturas positivas no sangue, urina e/ou secreções respiratórias implicam a realização de punção lombar. Antigenémia sérica sugere doença criptocócica se título superior a 1:8, confirmado por cultura. A cultura de expectoração é positiva em apenas 10 %. A biopsia pulmonar é necessária para diagnóstico das formas pulmonares.
Tratamento
A – No Imunocompetente
Forma não meníngea – Fluconazol – 400mg/ev ou po, id, durante 8 semanas a 6 meses; na doença severa – Anfotericina B - 0.5-0.8mg/Kg, id, até responder e nessa altura substituir por Fluconazol 400mg, id, durante 8-10 semanas;
Meningite – Anfotericina B - 0.5-0.8mg/Kg, id + Flucitosina 37.5mg/Kg, 4id, po, até apirexia e culturas negativas no LCR (± 6 semanas); substituir por fluconazol 200mg, po, id; nas formas menos severas – Fluconazol 400mg, id, po, por 8-10 semanas; alguns autores aconselham manter terapêutica por 2 anos para redução das recidivas.
B – No Imunocomprometido
A criptococose é uma infecção oportunista frequente nos indivíduos imunodeficientes no quadro da SIDA (sendo nesta, a 3ª causa mais frequente de infecção do SNC). Na SIDA, 5% dos doentes desenvolvem meningite criptocócica que será mortal em 60% dos mesmos na ausência de tratamento. Com o tratamento actual em três fases a taxa de mortalidade situa-se nos 5%. Por outro lado, 50% dos indivíduos com episódio anterior de meningite criptocócica podem sofrer recidiva, daí a necessidade de terapêutica profilática em todos os casos.
Forma não meníngea (pulmonar, disseminada ou antigenémia) Terapêutica primária
Terapêutica alternativa
Itraconazol 200 mg, po, 2id, comprimidos administrados com alimentos ou suspensão administrada em jejum, indefinidamente ou até reconstituição imune.
Meningite
Terapêutica primária (fases de indução, consolidação e supressão):
Anf. B: 0.7 mg/Kg/dia ev + 5-Flucitosina – 25mg/Kg, 6/6 h, po, por 2 semanas (fase de indução), depois Fluconazol 400 mg/dia durante 8 semanas ou até à esterilização do LCR (fase de consolidação), e depois 200mg/dia (fase de supressão). Suspender o tratamento quando os CD4+ forem superiores a 100-200/mm3 durante mais de 6 meses, o tratamento inicial estiver completo e o doente esteja assintomático.
Terapêutica alternativa (fases de indução e consolidação):
Anf. B: 0.7-1 mg/Kg/dia ev (sem 5-Flucitosina) durante 14 dias, depois Fluconazol 400 mg/dia durante 8 a 10 semanas.
Fluconazol – 400-800 mg/dia, po + 5-Flucitosina 25mg/kg, 4id, durante 6 a 10 semanas. Anfotericina B liposómica 4 mg/Kg/dia, durante 2 semanas, depois Fluconazol 400 mg/dia, durante 8 a 10 semanas.
Terapêutica alternativa (fase supressão):
Fluconazol 200 mg, po ou Itraconazol 200 mg, po, 2id (se intolerância ou falência do Fluconazol).
Falência do tratamento:
É definida pela não obtenção de resposta clínica em duas semanas de tratamento na ausência de síndroma de reconstituição imune.
Considerar três possibilidades:
Manter o mesmo tratamento, aumentar a dose de fluconazol associado à 5-Flucitosina ou usar fármacos alternativos, como o Voriconazol.
Recidiva:
Desenvolvimento de novos sinais e sintomas clínicos ou culturas repetidas positivas. A persistência de um teste positivo pela tinta da China ou a variação no título do antigénio criptocócico não são, isoladamente, indicações de recidiva.
PNEUMOCISTOSE
Agente Etiológico – Pneumocystis jiroveci. Até finais de 2006, o agente etiológico da pneumocistose pulmonar humana, designou-se por Pneumocistis carinii; nesta data houve alterações na nomenclatura do agente e, actualmente, a espécie que infecta os seres humanos, designa-se por jiroveci. No entanto, nas publicações médicas mais recentes, a pneumonia por Pneumocystis continua a vir referida pelas iniciais PCP.
À data da identificação deste agente (início do século XX), certas particularidades morfo-estruturais e a sua sensibilidade aos anti-parasitários, motivaram a sua inclusão no reino dos Protozoários. Mais recentemente esta classificação foi revista, e dado que os DNA ribosomal e mitocondrial do agente apresentam semelhanças estreitas com os dos fungos, a pneumocistose é hoje considerada uma micose sistémica. Novamente esta decisão não foi isenta de crítica e polémica, uma vez que os Pneumocystis não crescem em meios de cultura para fungos nem são sensíveis à terapêutica com antifúngicos. Epidemiologia e Patogenia – Por vezes é encontrado como saprófita do aparelho respiratório do Homem e outros animais, podendo manter-se em latência, nesta situação, por tempo ainda não perfeitamente definido. Se, por qualquer motivo, ocorrer uma situação de défice imunitário na vida destes hospedeiros (ex: neoplasias hematológicas, infecção VIH), o microrganismo pode tornar-se invasivo e patogénico, causando doença pulmonar na grande maioria dos casos. Com ponto de partida no aparelho respiratório, poderá então ocorrer disseminação para todo o organismo, sendo particularmente atingidos a pele e os órgãos ricos em células do sistema retículo-endotelial (SRE): fígado, baço, medula óssea e gânglios linfáticos.
A partir do início da década de 80, a infecção VIH passou a ser a principal causa subjacente ao aparecimento da pneumocistose, e esta, uma das principais infecções oportunistas definidoras de SIDA (Sindroma de Imunodeficiência Adquirida), com elevadas taxas de mortalidade no início da pandemia. Os avanços que se verificaram nos últimos anos no acompanhamento dos doentes portadores de infecção VIH, quer em termos de instituição precoce de profilaxias primárias (por exemplo, recomenda-se a profilaxia primária da pneumocistose quando a contagem dos linfócitos T CD4 (+) for < 200 / mm3), quer no recurso a terapêutica anti-retrovírica de combinação, eficazes no controlo da replicação vírica (ex: “HAART”), permitiram reduzir de forma drástica a incidência e prevalência da pneumocistose e outras infecções oportunistas, em praticamente todos os centros de atendimento de doentes com infecção VIH, nos países ocidentais. Embora rara, a pneumonia por P. jiroveci pode ocorrer em doentes a fazerem terapêutica anti-retrovírica (TARV), sobretudo naqueles com uma adesão problemática a esta medicação; a pneumocistose foi também já referida como uma das possíveis manifestações do síndroma de reconstituição imunitária.
Apesar da pneumocistose pulmonar resultar, na grande maioria dos casos, da reactivação de microrganismos endógenos do hospedeiro, presume-se que a transmissão inter- humana possa ter estado em causa em casos descritos na literatura médica de pequenos surtos da doença em enfermarias com pacientes oncológicos.
Clínica e Diagnóstico - O início da sintomatologia poderá ser insidioso e caracterizado por
febre, tosse seca, taquipneia, fadiga e uma sensação de dispneia de instalação progressiva. Há quadros de evolução rápida e fulminante para situações de insuficiência respiratória grave. A toracalgia pode também ser referida. Ao exame físico, poderemos objectivar uma taquipneia, ou mesmo adejo nasal. A auscultação pulmonar pode não revelar alterações, ou permitir a detecção de fervores ou roncos inspiratórios, predominando nas bases. As manifestações atípicas e extra-pulmonares da peumocistose (lesões cutâneas, hepato-
esplenomegália, derrame pulmonar), são mais comuns nos doentes a fazerem profilaxia da pneumocistose com Pentamidina em aerossol.
Gasometria arterial - mostra habitualmente hipoxémia de intensidade variável e com algum valor prognóstico (hipoxémias graves implicam um pior prognóstico) associada a hipocapnia e alcalose respiratória.
Telerradiografia do Tórax – Em ¼ dos doentes e na fase inicial do quadro, poderá não mostrar alterações. O reforço intersticial difuso e bilateral é o aspecto radiológico mais comum; no entanto, pneumotóraces, focos de condensação parenquimatosa pulmonar, lesões cavitárias de aspecto bolhoso e derrame pleural (discreto) poderão ser encontrados mis raramente.
Cintgrafia Pulmonar (com Galium) – mostra hiperfixação pulmonar difusa, mesmo quando o RX do Tórax parece normal. Este aspecto não é, contudo, patognomónico de pneumocistose. TAC Torácica de Alta Resolução – Muito sensível na pneumonia por P. jiroveci, mostrando imagens de atenuação em “vidro despolido”
LDH sérica e Albuminémia - a LDH do sangue periférico encontra-se elevada na maioria dos doentes; se superior a 1000 U/L constitui, tal como a hipoalbuminémia, factor de mau prognóstico vital.
Demonstração do agente etiológico - o diagnóstico definitivo baseia-se na demonstração do fungo (quistos ou trofozoítos) na expectoração induzida por nebulização com soluto salino hipertónico ou no lavado-bronco-alveolar (LBA) obtido por broncofibroscopia. É necessário recorrer a colorações especiais (ex metenamina-prata, azul de Toluidina, Giemsa) ou a técnicas de Imunofluorescência com anticorpos monoclonais para evidenciar a presença dos microrganismos. Raramente será necessário recorrer à biopsia pulmonar transbrônquica ou transtorácica (nos doentes com pneumocistose, o risco de complicações - pneumotórax, hemoptises - destas biopsias, é elevado).
Em doentes a fazerem profilaxia da pneumocistose com Pentamidina em aerossol, é reduzida a sensibilidade da pesquisa do fungo na expectoração induzida.
Reacção de Cadeia-Polimerase (PCR) – a sua aplicação ao diagnóstico da pneumocistose está ainda em investigação, mas parece muito promissor. Nos doentes com pneumocistose activa, vários estudos têm demonstrado uma boa sensibilidade da PCR na detecção do DNA do P. jiroveci, não só na expectoração, mas também no sangue e em amostras da naso-faringe. Para além do interesse no diagnóstico, as técnicas de PCR poderão ter utilidade na quantificação dos microrganismos (ex: expectoração e LBA) e na detecção de resistência aos fármacos.