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Phase IV
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Phase III
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important lorsqu’ils reçoivent le traitement avec du bevacizumab que lorsqu’ils n’en reçoivent pas (Cohen et al., 2009). Des études cliniques sont menées pour déterminer les bénéfices que le bévacizumab pourrait apporter pour une utilisation en première ligne, mais une optimisation de la dose nécessaire et des combinaisons des molécules les plus adaptées pour obtenir les plus grands bénéfices du bevacizumab chez les patients, restent à définir (Lai et al., 2011).
L’irinotécan est un inhibiteur de la topoisomérase I qui joue un rôle dans la topologie de l’ADN et qui intervient dans les processus de réplication, réparation et transcription de l’ADN. L’irinotécan, en bloquant la topoisomérase I, induit l’apparition de coupures dans l’ADN. Cette molécule est souvent associée au bevacizumab et/ou au témozolomide dans les essais cliniques. En association avec le bevacizumab, l’irinotécan améliore la survie sans progression à 6 mois des patients (Cohen et al., 2009).
Le carboplatine est un agent alkylant de l’ADN proche du cisplatine, plus soluble que ce dernier et présentant une toxicité rénale moindre. Il est souvent associé au témozolomide et/ou au bevacizumab et d’autres molécules, comme l’étoposide, un inhibiteur de topoisomérase II. En association avec l’étoposide et le bevacizumab, le carboplatine a montré une bonne tolérance de la part des patients et une activité sur les glioblastomes récurrents (Francesconi et al., 2010).
La carmustine, de la famille des nitroso-urées, est également un agent alkylant de l’ADN. Elle peut induire aussi une carbamylation des protéines. La carmustine peut être appliquée sous forme d’implant en gaufrette lors de la chirurgie de résection (Gliadel® wafer). En association avec le témozolomide et la radiothérapie, les implants de carmustine permettent de faire passer la survie globale à 1 an de 62,5% (témozolomide + radiothérapie) à 75% (témozolomide + radiothérapie + implant de carmustine) et la survie globale à 2 ans de 0% à 38,9% (Noel et al., 2011).
L’erlotinib est un inhibiteur du domaine à activité tyrosine kinase de l’EGFR (récepteur du facteur de croissance de l’épiderme). L’EGFR, surexprimé dans 40% des glioblastomes primaires (tableau 3, page16), semble être une cible intéressante dans le traitement des glioblastomes. Cependant, les études cliniques menées jusqu’à présent s’avèrent décevantes. Des études menées sur des glioblastomes en récidive montrent que l’erlotinib a une activité minimale lorsqu’il est utilisé seul (Raizer et al., 2011) ou en association avec le bévacizumab (Sathornsumetee et al., 2011). Une autre étude clinique, menée sur des glioblastomes nouvellement diagnostiqués, s’avère catastrophique puisque la morbidité très élevée a conduit à l’arrêt de l’essai clinique (Peereboom et al., 2011). Cependant, d’autres associations de la molécule pourraient être testées afin d’avoir un effet
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positif sur la survie globale et la survie sans progression des patients atteints de glioblastomes.
Les études cliniques menées pour tester de nouvelles molécules ou de nouvelles associations de molécules, ainsi que la prise en charge du bien-être du patient ont permis de faire passer la survie à deux ans des patients de 10% à 40% entre 2000 et 2010. Cependant, de nombreux facteurs restent à prendre en compte pour les essais cliniques comme l’âge du patient (les glioblastomes répondent souvent moins bien aux thérapies après 70 ans) et les glioblastomes nouvellement diagnostiqués (choix du traitement en première ligne) ou récurrents (traitements choisis en fonction du traitement en première ligne) (Holdhoff and Grossman, 2011). De nouveaux axes thérapeutiques peuvent être explorés comme les vaccins anticancéreux. En effet, une étude clinique a montré les bénéfices d’un vaccin contre le variant de l’EGFRvIII (variant de l’EGFR dont le domaine extracellulaire est tronqué et qui est constitutivement actif) chez les patients atteints de glioblastomes exprimant ce variant (Sampson et al., 2010). Ceci pourrait ouvrir la voie vers de nouveaux traitements et améliorer la survie à deux ans des patients dans les années à venir.
1.3. Cancer et cellules souches cancéreuses
Les tumeurs peuvent être considérées comme un organe. Elles sont hétérogènes d’un point de vue cellulaire, c'est-à-dire qu’elles sont formées de cellules présentant différentes caractéristiques phénotypiques et génotypiques, différentes morphologies et qui répondent de manières différentes aux traitements (Visvader, 2011). L’hétérogénéité histologique et fonctionnelle des cellules tumorales au sein d’une même tumeur peut provenir de modifications génétiques ou épigénétiques et peut être expliquée par deux modèles (figure 8). Le premier modèle est le modèle stochastique (ou modèle de l’évolution clonale). Dans ce modèle, la plupart des cellules cancéreuses ont la capacité de proliférer et de former potentiellement des tumeurs, les nouveaux clones qui créent l’hétérogénéité cancéreuse apparaissent de manière aléatoire. Dans le second modèle, le modèle hiérarchique, seule une sous-population des cellules cancéreuses possède des propriétés tumorigènes. Ces cellules ont des propriétés d’auto-renouvellement et sont capables de reformer une tumeur similaire à la tumeur d’origine composée de cellules cancéreuses présentant des phénotypes différents. Les deux modèles ne sont pas exclusifs et suivant la tumeur et le contexte de la tumeur (type de tumeur, microenvironnement tumoral) l’un et/ou
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l’autre des deux modèles peuvent être utilisés pour expliquer l’hétérogénéité tumorale (Lindeman and Visvader, 2011; Reya et al., 2001; Vescovi et al., 2006).
Figure 8 : Modèles expliquant l’hétérogénéité cellulaire des tumeurs.