3.2 Résultats de l’optimisation de COSMO-SAC 2007 et 2010
3.2.3 Pertinence du modèle et de l’optimisation du paramètre
On a vu dans les paragraphes précédents que les versions 2007 et 2010 de COSMO- SAC peuvent donner de meilleurs résultats en ré-optimisant les paramètres d’interaction des liaisons hydrogène pour les équilibres liquide-solide.
Cependant, malgré les bons résultats obtenus dans les solvants protiques pour des solu- tés dotés de groupements fonctionels riches, les interactions de type électrostatique ne sont généralement pas correctement prises en compte. La meilleure preuve à ce propos est la difficulté de représenter les équilibres de l’anthracène.
Afin de proposer une nouvelle optimisation incluant les paramètres AES et BES, et de
mener une étude sur la pertinence de COSMO-SAC dans la représentation des interactions électrostatiques, une réflexion en deux étapes est proposée :
– une première optimisation de AES et BES à l’aide de mélanges où il n’y a pas de
liaisons H,
– une seconde optimisation pour les autres paramètres une fois AESet BES fixés.
Pour la première étape, dans cette étude, on a fait une hypothèse assez forte : que la forme du modèle est pertinente et que les interactions électrostatiques peuvent toutes être correctement représentées (équation V.7).
Une fois cette hypothèse acceptée, les paramètres AES et BES ont été ajustés pour
représenter les équilibres de l’anthracène dans le toluène. L’anthracène et le toluène sont toutes les deux des molécules simples dans leur structure (groupements de type CH ou
ACH), et donc les paramètres COH−OH, COT −OT, COH−OT, σ0 ou σ1 n’ont aucune in-
fluence sur les prédictions du modèle. Les profils σ des deux molécules sont par ailleurs les mêmes que pour le modèle original car il n’y a que des atomes de carbone et d’hydrogène
(pnhb(σ) = p(σ)).
Afin de fixer AES et BES, les données de solubilité de l’anthracène dans le toluène à
25°C et 50°C ont été considérées. On rappelle que BES sert à donner la dépendance en
température du paramètre CES, et par conséquent, pour déterminer AESet BES, il suffit de
prendre pour référence un mélange à deux températures.
Pour retrouver la bonne solubilité de l’anthracène dans le toluène à 25°C
(x = 6, 11.10−3), on a trouvé la condition C
ES = −19500, 0 kcal/mol Å4/e2. À
50°C (x = 1, 59.10−2), on a trouvé C
ES = −27000, 0 kcal/mol Å4/e2.
Les deux valeurs précédentes permettent de retrouver AESet BES:
AES= −61860 kcal/mol Å4/e2
BES= 3, 6403.10−9kcal/mol A4/e2K2
(V.12) Afin de vérifier la pertinence des ces deux nouvelles valeurs, des simulations sur la so- lubilité de l’anthracène dans l’heptane ont été réalisées, de sorte à reproduire les conditions précédentes. À 25°C, COSMO-SAC modifié donne une solubilité en fraction molaire de
1, 67.10−10au lieu de 1, 20.10−3.
Ce dernier résultats montre que la méthode n’est pas capable de représenter correcte- ment tous les cas où il n’y a pas de liaisons H. Dans deux utilisations similaires, les para- mètres permettant de représenter les équilibres sont très différents. On peut donc conclure que COSMO-SAC n’est pas apte dans sa forme actuelle à modéliser correctement les in- teractions électrostatiques. La seconde étape proposée précedemment n’est donc plus utile,
4 Conclusion 161
Chapitre
V
Malgré tout, dans des situations où les liaisons H prédominent, le modèle se montre bien plus performant, car le poids des paramètres d’interaction électrostatique est moins important.
4 Conclusion
Dans les paragraphes précédents, les évolutions successives de COSMO-SAC ont été étudiées et des tentatives d’améliorations ont été proposées. Il ressort des résultats précé- dents qu’à chaque affinement de la méthode, le modèle se montre plus performant pour la représentation des équilibres liquide-solide, et ce grâce à une meilleure représentation des interactions de type hydrogène.
Par ailleurs, une ré-optimisation des paramètres d’interaction hydrogène a été proposée. Si cette opération n’a pas permis d’améliorer grandement la qualité du modèle, au point de le rendre aussi intéressant et facile d’utilisation qu’UNIFAC, NRTL-SAC ou PC-SAFT, elle a permis de montrer plusieurs choses :
– la prise en compte des liaisons hydrogène est améliorée,
– la facilité de créer des liaisons entre des solvants et des molécules organiques com- plexes est moins aisée qu’entre des petites molécules (comme celles de solvant), – le paramètre d’interaction électrostatique est parfois limitant.
Concernant les deux premiers points, on a pu constater la pertinence des améliorations du modèle, notamment de la possibilité de formation de liaisons hydrogène. Par ailleurs, les optimisations qui ont été effectuées sur la version 2010 de COSMO-SAC montrent que dans le cas des équilibres liquide-solide, il est pertinent de découper les différentes interactions possibles et de les quantifier par trois paramètres différents. Également, la diminution, par rapport au modèle de 2010, de la valeur des paramètres faisant intervenir les surfaces autour des groupement hydroxyles montre que l’influence des liaisons de type H entre des mo- lécules organiques complexes et des molécules de solvants est moins importante qu’entre petites molécules. Cela vérifie donc ce qui était supposé dans les deux chapitres précédents. À propos de ce dernier point, on a pu voir que le modèle montre des difficultés récur- rentes pour prédire des solubilités des produits organiques simples qui ne peuvent former des liaisons hydrogène. Cette observation se répercute sur les cas d’équilibres dans des sol- vants simples (aprotiques et apolaires). Cependant, cette étude a montré qu’une amélioration des interactions électrostatiques au sein du modèle n’est pas aisée. Les tentatives ont donné des résultats contradictoires, et il serait probablement nécessaire de repenser cette partie du modèle.
Parmi les pistes et perspectives envisageables, le rôle des profils σ pourrait être revu
dans le cas d’interactions électrostatiques, notamment l’expression CES(σm+ σn)2.
Également, on peut noter que les modèles COSMO-SAC souffrent d’un défaut inhérent à leur principe : la détermination correcte des profils σ qui représentent les molécules. En effet, plus les molécules seront complexes et plus les formes géométriques de celles-ci se- ront difficiles à déterminer. Elles ne seront bien sûr pas figées et la flexibilité des molécules pourrait, ou devrait, être prise en compte plus en amont du modèle.
Potentialités expérimentales d’un
dispositif de microfluidique pour la
détermination de solubilités
VI
1 Objectifs
Dans les chapitres précédents, l’utilisation de modèles thermodynamique pour évaluer la solubilité de molécules d’intérêt pharmaceutique dans des solvants organiques a été pré- sentée et analysée. Pour chaque type de modèle, des potentialités et des limitations ont été dégagées. À ce stade, l’étude aurait pu se terminer à la fin du chapitre précédent. Toute- fois, il a semblé important de mentionner l’importance des expériences dans le processus de prédiction des solubilités. En effet, cette détermination expérimentale reste toujours néces- saire pour valider les modèles, ou obtenir les données nécessaires à leur utilisation. En tant qu’étape essentielle, la détermination des équilibres liquide-solide adaptés aux besoins du développement d’un procédé de cristallisation sera présentée sous forme de perspectives.
Dans le cadre de la mise au point d’un nouveau procédé de cristallisation, la quantité de produit disponible est relativement faible, et les coûts de fabrication sont encore élevés. A l’heure actuelle, la première étape conduisant au choix d’un solvant de cristallisation est l’étape de “screening” expérimental. Par dissolution des cristaux observée visuellement, on classe les solvants, des “moins bons” aux “meilleurs”. Cette méthode, purement qualitative, peut en partie être remplacée, ou appuyée, par l’utilisation d’un modèle thermodynamique. Pour répondre aux attentes expérimentales, la mise au point d’un dispositif précis, rapide à mettre en place et nécessitant peu de produit est à envisager. Parmi les possibilités, les dispositifs de microfluidique semblent répondre à ces critères.
Dans ses travaux de thèse, Philippe Laval (Laval, 2007) a proposé une méthode de détermination de la solubilité de produits minéraux dans de l’eau dans des microcanaux de PDMS (voir aussi le paragraphe I.3.4.2 dans les éléments bibliographiques). Cette technique permet de déterminer la courbe d’équilibre simplement en utilisant très peu de produit. Tou- tefois, le PDMS n’autorise pas l’utilisation de solvants organiques et présente une certaine perméabilité aux solvants qui peut rendre les mesures délicates sur des temps longs.
Dans la méthode proposée par Laval et coll. (2007), des gouttes de solution sont pré- parées et stockées à chaud dans le microcircuit de PDMS. Puis, elles sont refroidies et
Chapitre
VI
164 CHAPITRE VI. POTENTIALITÉS EXPÉRIMENTALES D’UN DISPOSITIF DEMICROFLUIDIQUE POUR LA DÉTERMINATION DE SOLUBILITÉS
maintenues à basse température jusqu’à l’apparition de cristaux dans chacune d’entre elles. Ensuite, la température est augmentée en appliquant un gradient de température, et en fonc- tion de la présence d’un cristal dans la goutte, la position de l’équilibre est déterminé. Dans ce protocole de cristallisation-redissolution, l’une des étape qui semble particulièrement sensible, voire limitante, est l’étape de cristallisation. En effet, le temps d’induction (temps nécessaire à l’apparition du premier cristal en solution) est a priori inversement proportion- nel au volume de la solution pour une cinétique de nucléation donnée.
L’objectif de ce chapitre, est donc d’étudier la potentialité pratique d’un dispositif de microfluidique pour la détermination de solubilité de molécules d’intérêt pharmaceutique dans des solvant organiques. Cette étude sera abordée par l’influence du volume de la solu- tion sur l’étape de cristallisation. Puis, en guise de conclusion, le microsystème de mesure de solubilité disponible sera présenté. La mise en place et la définition des conditions d’uti- lisation d’un tel dispositif mériterait un travail plus complet, dans le cadre d’une nouvelle thèse par exemple.
2 Influence du volume sur le temps d’induction (loi d’échelle)
Dans ce premier paragraphe, la problématique se situe au niveau de l’étape de cristalli- sation à l’origine des mesures de solubilité. Cette phase, pour de très faibles volumes, peut être identifiée comme limitante, car le temps que peut prendre cette cristallisation peut se révéler très important en pratique. L’étude du temps d’induction est donc l’objet du présent paragraphe.L’analyse du temps d’induction passe par deux approches. Tout d’abord, une approche théorique, dans laquelle les différents mécanismes qui sont mis en jeu seront décrits. Puis, cette approche théorique sera illustrée par la détermination expérimentale des temps d’in- duction d’une solution acide ascorbique/eau en fonction du volume du système.