Chapitre
III
le propanol et le butanol sont presque identiques). On peut supposer dans ce cas la prédo- minance des groupements hydroxyles (OH) sur les chaînes aliphatiques.
Enfin, les incertitudes sur les propriétés thermodynamiques des solides induisent des erreurs de 10% à 36% en fonction de l’écart type initial sur les paramètres d’entrée. Interprétations qualitatives
D’un point de vue qualitatif, le modèle UNIFAC et sa version modifiée se montrent globalement fidèles aux valeurs expérimentales (voir les tableau III.1 et III.2 au regard du tableau II.8). Les ordres de grandeur des solubilités et l’échelle de solubilité entre les sol- vants sont à peu près conservés. Dans le cas de l’ibuprofène, on retrouve presque à l’iden- tique l’échelle de solubilité expérimentale. Dans le cas du paracétamol, certaines molécules posent problèmes, notamment le dichlorométhane, le chloroforme, ou encore les alcools. On remarque également des différences entre UNIFAC et UNIFAC modifié. Ce dernier tend à sous-estimer un peu plus les solubilités par rapport à la version originale. De manière générale, le cas du paracétamol, qui est relativement peu soluble, est difficile à modéliser par UNIFAC. Dans le cas des acides benzoïque et salicylique, les ordres de grandeur sont légèrement sous-estimés, mais les échelles de solubilité sont globalement conservées. 1.4 Conclusion
L’un des principaux défauts d’UNIFAC provient de son principe même. Cette méthode repose sur une estimation des interactions pair-à-pair purement additive. Dans cette confi- guration, il semble difficile de rendre compte de la dépendance en température des liaisons hydrogène. La géométrie des molécules n’étant pas prise en considération, la disposition des sites donneurs ou accepteurs d’électrons n’est pas représentée. Cette remarque est de première importance et justifie la qualité du modèle pour les molécules les plus simples, comme celles rencontrées en liquide-liquide ou liquide-vapeur. Dans ce cas, la géométrie des molécules importe moins ou peu. Pour des molécules de grande taille avec de nom- breux et différents groupes fonctionnels, les sites susceptibles de former des liaisons fortes (hydrogène, voire dipôle-dipôle) peuvent être masqués par la structure du composé. UNI- FAC semble donc avoir tendence à surestimer les interactions soluté-soluté (plus que les interactions soluté-solvant), et donc à sous-estimer les solubilités.
D’une certaine manière, les coefficients d’interaction binaire d’UNIFAC prennent en compte la température (équation I.45), mais cette relation n’est pas suffisante pour corriger les problèmes mentionnés précédemment.
Enfin, les modèles UNIFAC semblent bien modéliser les équilibres des principes ac- tifs dans des solvants aprotiques apolaires, et sous-estimer la solubilité dans les solvants polaires. Les ordres de grandeur sont dans l’ensemble conservés et la dépendance en tem- pérature est plutôt bonne en-dessous de 30°C.
Toutes ces observations font d’UNIFAC et UNIFAC modifié des modèles intéressants pour effectuer des évaluations rapides de solubilités de principes actifs dans des solvants organiques, à condition que tous les groupements fonctionnels des molécules soient présents dans la banque de données UNIFAC, et que les paramètres d’interaction binaire nécessaires existent également.
Chapitre
III
78 CHAPITRE III. PRÉDICTION DE LA SOLUBILITÉ DE PRINCIPES ACTIFSPHARMACEUTIQUES DANS DES SOLVANTS PURS
2 COSMO-SAC
Dans cette partie, COSMO-SAC est appliqué aux mêmes mélanges que dans le cas précédent. Dans un premier temps, la méthode utilisée pour appliquer cette méthode est brièvement présentée, puis les résultats sont montrés et analysés.
2.1 Méthode de calcul
Le modèle COSMO-SAC possède l’avantage de pouvoir être utilisé sans aucune donnée expérimentale, à l’exception d’un paramètre d’interaction (modèle prédictif, comme UNI- FAC). Les seuls paramètres d’entrée de la méthode, outre les propriétés thermodynamiques, sont les profils σ des molécules. Ces derniers doivent être évalués préalablement suivant la méthode explicitée peu après.
Cependant, malgré le caractère prédictif du modèle, il existe, à l’image d’UNIFAC,
un paramètre d’interaction issu de données expérimentales. Ce terme, le paramètre chbvu
en paragraphe I.2.3.2, est déterminé par l’intermédiaire d’une régression sur des données d’équilibres liquide-vapeur et liquide-liquide. Sa valeur, donnée par Lin et Sandler (2002), est fixée pour l’utilisation du modèle et ne change plus. Son influence sur les résultats sera explicitée plus tard dans l’étude de COSMO-SAC.
Base de donnée VT
Comme expliqué au paragraphe I.2.3.2, les données principales qui permettent l’uti- lisation de ce modèle sont les profils σ. Pour les obtenir, les travaux de Mullins et coll. (2006, 2008) ont été repris. Ceux-ci sont regroupés au sein de deux bases de données : une base de données pour les solvants ou les molécules relativement simples (VT-2005 Sigma Profile Database), puis une deuxième base de données qui concerne plus princi- palement des produits solides reliés à l’industrie pharmaceutique et une trentaine de sol- vants (VT-2006 Sigma Profile Database). Celles-ci peuvent être trouvées sur le site de l’université polytechnique de Virginie (Virginia Polytechnic Institute and State University : http ://www.design.che.vt.edu/VT-Databases.html). Elles rassemblent l’ensemble des pro- fils σ des produits concernés, mais aussi les fichiers “.cosmo” issus des calculs de chi- mie quantique qui servent à l’établissement des profils (voir aussi annexe F). Ces fichiers correspondent à l’optimisation énergétique des molécules et présentent de nombreuses in- formations (nombre et valeurs des surfaces autour des molécules, densités surfaciques de charge,...) qui permettent de remonter à l’allure des profils σ. Cette possibilité sera notam- ment exploitée au chapitre V.
Écriture de l’algorithme
L’algorithme de calcul des équilibres liquide-solide par COSMO-SAC a été écrit en langage Fortran 90 et en Matlab (les programmes sont donnés en annexe 2). Les surfaces de Van der Waals nécessaires à l’évaluation du coefficient d’activité, étant la somme des surfaces de chaque segment, sont calculées à partir des σ − profile.
2 COSMO-SAC
2.3 Interprétations 79
Chapitre
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