Les paragraphes précédents ont pointé les problèmes de surestimation de la solubilité du modèle COSMO-SAC. Ce phénomène a été principalement imputé à l’importance des liaisons hydrogène au sein du modèle. Afin de rendre compte de cette interprétation, la mé- thode de calcul a été modifiée afin de faire disparaître la prise en compte des liaisons H
dans les prédictions. Cette nouvelle condition dans le modèle se traduit par chb = 0. Les
résultats obtenus de cette manière peuvent être observés sur la figure III.4. Celle-ci présente les prédictions du modèle pour le paracétamol dans le méthanol, l’éthanol et le propanol, en fonction de la température, avec et sans liaisons H. Les courbes prédites rejoignent les
ordres de grandeur expérimentaux lorsque chb = 0. Ces résultats tendent donc à confir-
mer l’hypothèse précédente : chbétant régressé sur des équilibres liquide-vapeur, sa valeur
est surestimée et ne peut être représentative des équilibres liquide-solide. Dans ce dernier cas, une partie des liaisons qui sont considérées en liquide-vapeur doit être ignorée, car ces liaisons ne se créent pas nécessairement (molécules complexes et fléxibles, sites inacces- sibles...).
2.5 Conclusion
Le modèle COSMO-SAC présente dans son fonctionnement même des avantages in- déniables. Le modèle prend en compte la géométrie des molécules, les isomères, et est, à l’exception de quelques paramètres, totalement prédictif. Cependant, bien que la représen- tation des molécules dans cette méthode apparaisse comme un atout, les résultats obtenus ne sont pas assez précis pour le rendre utilisable dans la pratique pour le dimensionnement de procédés de cristallisation, voire pour réaliser un “screening” de solvants. Même pour
2 COSMO-SAC 2.5 Conclusion 83 Chapitre III 1 21 31 41 51 61 1 1716 172 1726 173 1736 174 89ABCDAE FCDAE CDAE 89ABCDAEB9 FCDAEB9 CDAEB9 89ABCDAEB9 CD FCDAEB9 CD CDAEB9 CD B9C 9 ! A E E "9 C # $ A E$
FIGUREIII.4: Solubilités prédites par COSMO-SAC du paracetamol dans l’éthanol, le pro-
panol et le méthanol avec l’équation I.11 en prenant en compte les liaisons hydrogène (lignes remplies), et sans cette prise en compte (lignes pointillées) en fonction de la tempé- rature.
Chapitre
III
84 CHAPITRE III. PRÉDICTION DE LA SOLUBILITÉ DE PRINCIPES ACTIFSPHARMACEUTIQUES DANS DES SOLVANTS PURS
évaluer rapidement des équilibres, son usage est limité aux composés les plus simples. Les solubilités prédites sont très généralement surestimées, parfois de manière importante (en- viron deux fois supérieures).
Malgré tout, la dépendance en température du modèle reste convenable pour l’évalua- tion de sursaturations, et le modèle permet d’identifier les solvants dans lesquels les solutés ne sont presque pas solubles (à défaut de pouvoir donner un ordre de grandeur correct dans ces cas là).
3 NRTL-SAC
3.1 Méthode de calculLa méthode NRTL-SAC a été codée en langage Matlab (code donné en annexe 5). Ce langage a été choisi pour ses nombreuses fonctions, notamment les fonctions de régressions non linéaires. Ces dernières ne sont pas utiles pour le calcul des solubilités à proprement dit, mais pour l’établissement des segments qui décrivent les molécules dans le modèle. Dans le paragraphe suivant est décrite l’estimation des valeurs prises par les segments.
3.1.1 Choix et calcul des paramètres NRTL-SAC (segments)
On retrouve dans la littérature diverses valeurs de pondération pour les caractères hydro- phile, polaire attracteur et répulsif, et hydrophobe des molécules étudiées. Le tableau III.4 présente les valeurs des segments de l’ibuprofène, du paracétamol, de l’acide salicylique et de l’acide benzoïque évaluées par Chen et Song (2004, 2005); Chen et Crafts (2006) et Mota et coll. (2009). Ces nombres sont issus de régressions sur des mesures expérimentales et dépendent directement de ces valeurs, de l’équation d’équilibre choisie et des propriétés thermodynamiques utilisées.
En théorie, les quadruplets utilisés dans les prédictions devraient être employés dans les mêmes conditions que celles qui ont permis leur détermination (équation d’équilibre et pro- priétés thermodynamiques). Cependant, on utilisera, entre autres, dans cette étude des qua- druplets issus de la littérature. Cela permet de juger la qualité du modèle dans ce type d’uti- lisation (propriétés thermodynamiques éventuellement différentes, équation d’équilibre...). En plus de cette utilisation, et afin d’utiliser le modèle plus rigoureusement et d’étudier la sensibilité de NRTL-SAC vis-à-vis des quadruplets, de nouvelles valeurs ont été calculées. On a donc effectué une, voire plusieurs, nouvelles régressions sur des données expérimen- tales. Ces données sont issues des valeurs de solubilités présentées en II.1.2.
L’ensemble des pondérations calculées pour les segments est illustré dans le ta- bleau III.4. La méthode employée pour le calcul est une régression par la fonction lsqnonlin, pour least square non linear, de Matlab. C’est une méthode de régression par minimisation des moindres carrées. Si on appelle f la fonction :
f (X) = ln(xexp) − ln(x√ pred)
n (III.1)
avec n le nombre de points sur lesquels on opère la régression, et X le vecteur contenant les valeurs des segments à optimiser. La minimisation s’écrit :
3 NRTL-SAC
3.1 Méthode de calcul 85
Chapitre
III
Les erreurs de régression obtenues, les minX||f(X)||22 trouvées, appelées rms (pour
root mean square error), sont également notées dans le tableau III.4.
Le tableau III.4 répertorie à la fois les valeurs obtenues des segments, mais aussi, pour ceux calculés dans ces travaux, les solvants considérés pour la régression. En plus de ces valeurs figurent aussi la racine de l’erreur quadratique moyenne (rms) et le nombre de sol- vants utilisés. On précise qu’un seul point de solubilité par solvant, à température ambiante, est pris en compte.
Dans le cas de l’ibuprofène, deux régressions ont été effectuées : une régression sur 6 solvants classiques qui représentent tous les comportements (voir aussi tableau H.1 dans l’annexe H). La seconde régression des segments de l’ibuprofène a été effectuée sur tous les solvants considérés pour l’ibuprofène sur la figure III.1.
Pour le paracétamol, il y a trois régressions proposées dans le tableau III.4. Une pre- mière en prenant en compte un point d’équilibre dans une grande partie des solvants consi- dérés dans cette étude. Les deux autres ont été effectuées en prenant en compte des points de solubilité dans six solvants. Ces six solvants sont les mêmes dans les deux situations, à l’exception du chloroforme dans un cas et du MEK dans l’autre. Ce choix s’est porté sur le problème que peut représenter le chloroforme dans l’optimisation des valeurs des segments. En effet, ce dernier a un comportement particulier qui peut induire des erreurs de régression plus importantes, notamment sur les cinq autres équilibres de l’optimisation. Par ailleurs, plus il y a de points d’équilibre dans l’optimisation, plus les risques d’erreur sont importants (voir les rms dans le tableau III.4).
Enfin, pour les quatre molécules restantes, des régressions sur cinq ou six solvants ont été réalisées.
Le choix des points de solubilité pour établir les pondérations des segments des solutés est une tâche délicate. Le nombre de possibilités est très important, tout comme les résultats
qui les accompagnent. Comme ce sera vu dans le paragraphe suivant, les valeurs en X, Y−,
Y+et Z ont une réelle influence sur les prédictions du modèle, et il est nécessaire de choisir
les points expérimentaux à leur origine avec beaucoup de précautions. Une réflexion sur la méthode de calcul des valeurs des segments sera développée au paragraphe III.3.4.
3.1.2 Influence des segments sur les prédictions du modèle
Le point sensible de l’utilisation de NRTL-SAC provient des segments qui représentent les molécules. Ce sont les seules données d’entrée du modèle, outre les propriétés ther- modynamiques. Or, en fonction du choix des données expérimentales qui servent à établir
les valeurs des segments, le quadruplet (X, Y−, Y+ et Z) sera lui même différent. Afin
d’illustrer l’influence de ce dernier sur les prédictions du modèle, la figure III.5 présente la solubilité prédite du paracétamol dans l’éthanol en fonction de la température pour di- vers quadruplets. Dans cet exemple, à 25°C, la solubilité varie de 0,037 à 0,057 (en fraction molaire), soit une variation d’environ 50%. Bien entendu, il est nécessaire de prendre en compte l’erreur du modèle elle même due aux incertitudes sur les propriétés thermodyna- miques, mais ce simple exemple démontre toute l’importance à accorder à la phase de choix des solvants pour la régression des paramètres du modèle.
Ce phénomène peut poser le problème de la pertinence des valeurs des segments issus de la littérature. En effet, il est important de connaître en détail la méthode et les données qui ont servi à leur calcul (données de solubilité expérimentales, équation d’équilibre uti-
Chapitre
III
86 CHAPITRE III. PRÉDICTION DE LA SOLUBILITÉ DE PRINCIPES ACTIFSPHARMACEUTIQUES DANS DES SOLVANTS PURS
TABLEIII.4: Segments NRTL-SAC pour ∆Cpmnégligé (équation I.11).
Produit X Y- Y+ Z rms nombre de
solvants
Ibuprofène Chen et Song (2005) 1,038 0,051 0,028 0,318 1,055 19
Ibuprofène (1)∗ 0,507 0,297 0,350 0 0,005 6
Ibuprofène (2)† 0,484 0 0,267 0,210 0,0188 9
Paracétamol Chen et Crafts (2006) 0,498 0,487 0,162 1,270 - 8
Paracétamol Mota et coll. (2009) 0,416 0,016 0,168 1,86 - 5
Paracétamol (1)⋆ 0,265 0,576 0,668 0,717 0,029 6
Paracétamol (2)◦ 0,369 0,618 0,521 1,095 0,859 14
Paracétamol (3)• 0,275 1,036 1,159 0,777 0,033 6
Acide salicylique Chen et Song (2005) 0,726 0,176 0 0,749 0,774 18
Acide salicylique (1)⋄ 0,911 1,762 0,129 0,329 0,182 6
Acide salicylique (2)⊗ 1,006 2,29 0 0,451 0,0617 6
Acide benzoïque Chen et Song (2004) 0,524 0,089 0,45 0,405 0,160 7
Acide benzoïque Chen et Song (2005) 0,494 0 0,336 0,468 0,292 26
Acide benzoïque (1)‡ 0,576 0 0,121 0,543 0,144 6
Acide 4-aminobenzoïque (1)∗∗ 0 0 4,229 2,321 0,222 5
Anthracène (1)†† 1,486 0 0 0,564 0,180 5
∗dans : acétone, cyclohexane, chloroforme, éthanol, octanol et acétate d’éthyle à 30°C †dans tous les solvants considérés sur la figure II.7 à 30°C
⋆dans : acétone, acétate d’éthyle, chloroforme, toluène, éthanol et eau à 30°C ◦dans tous les solvants considérés sur la figure II.7 à 30°C
•dans : éthanol, propanol, acétone, MEK, eau et toluène à 30°C
⋄dans : éthanol, acétate d’éthyle, cyclohexane, acétone, acétonitrile et xylene à 30°C ⊗dans : éthanol, acétate d’éthyle, acétone, xylene, acétonitrile et eau à 30°C
‡dans : cyclohexane, acétonitrile, 1-butanol, benzène, n-méthyl pyrrolidone et eau, à 30°C ∗∗dans : acétate d’éthyle, éthanol, dimetoxyéthane, thf et dioxane, à 30°C
3 NRTL-SAC
3.3 Interprétations 87
Chapitre
III
lisée, propriétés thermodynamiques,...). Notamment, les données de solubilité expérimen- tales utilisées doivent être fiables. Si la méthode d’obtention des quadruplets n’est pas claire, l’utilisation du modèle peut rapidement devenir délicate.
1 21 31 41 51 61 1 1716 172 89ABCDEF EC2 EC3 EC4 A ACD 8 E FEF CD C E
FIGURE III.5: Solubilités prédites par NRTL-SAC du paracétamol dans l’éthanol en fonc-
tion de la température en utilisant l’équation I.11 et quatre quadruplets différents pour re- présenter le paracétamol.