Perspectives

La première diculté que rencontre l'utilisateur de la démarche proposée dans cette thèse est l'écriture de la trace biologique expérimentale ou hypothétique. La syntaxe peut être un peu dicile à appréhender, mais le plus délicat est de ne pas écrire dans cette trace des informations qui vont se révéler incompatibles : par exemple, écrire pour deux chemins élémentaires diérents que les célérités d'une même variable sont de signe contraire alors que les deux célérités doivent être de même signe puisque soumises aux mêmes ressources. Si de telles informations mènent à des contraintes opposées, le problème de satisfaction de contraintes n'est pas solvable. Pour pallier ce problème, une aide à la modication de la trace biologique pourrait être proposée en indiquant à l'utilisateur les informations incompatibles de la trace biologique originelle.

Le calcul de la plus faible précondition se base essentiellement sur la capacité d'écrire une relation analytique entre le point d'entrée et le point de sortie dans un même état qualitatif. La démarche serait donc généralisable à tout système hybride où une telle relation analytique est possible. La première extension possible de cette logique de Hoare hybride, munie de son calcul de plus faible précondition, pourrait donc se focaliser sur les modèles de réseaux d'inuence par systèmes d'équations diérentielles linéaires par morceau (Piecewise Linear Dierential Equa-tion ou PLDE) : les relaEqua-tions analytiques entre points d'entrée et de sortie des diérents états qualitatifs sont simplement déduites de l'expression analytique des solutions du système dif-férentiel dans ces états qualitatifs. A l'instar de la logique de Hoare hybride présentée dans ce document, les discontinuités des modèles PLDE proviennent de la simplication de phéno-mènes non linéaires. Dans la plupart des cas, les transitions discrètes sont "transparentes" pour maintenir une trajectoire réaliste comparée aux observations.

L'un des grands domaines de la médecine pour laquelle la logique de Hoare hybride pourrait montrer un intérêt est la recherche translationnelle en oncologie. En eet, c'est un domaine où l'approche chronothérapeutique a déjà montré son intérêt.

"Tout médicament d'ailleurs n'est pas également bien indiqué à toute heure, et ici encore la période diurne a besoin d'être consultée. [...] Des médicaments utiles en eux-mêmes, mais intempestifs, peuvent exciter des perturbations fatales, si l'on néglige l'étude des époques diurnes."

Chapitre 8 : Conclusion

Extrait de Éphémérides de la vie humaine, ou Recherches sur la révolution jour-nalière et la périodicité de ses phénomènes dans la santé et les maladies, Thèse du médecin français Julien-Joseph Virey, 1814

Cette citation présente les premières observations sur l'importance d'administrer des médica-ments à des heures où l'organisme répond le mieux. Lachronothérapie, domaine cherchant à identier les heures optimales de la prise de médicament, a pour but de répondre à ce besoin. Derrière cette idée d'optimisation de traitement, il y a la volonté d'améliorer son eet, de di-minuer les eets indésirables et la dose administrée.

Actuellement, la chronothérapie est peu répandue dans les traitements de tous les jours et dans les traitements à eets secondaires importants [115]. Pourtant, des études ont montré une meilleure ecacité de candidats anticancéreux (qui ont été abandonnés durant les essais cli-niques à cause de résultats insatisfaisants) lorsqu'ils sont administrés de façon chronomodulée, comparé à des traitements actuellement sur le marché. C'est notamment le cas de l'oxalipla-tine combiné avec le uorouracil et l'acide folinique [87] où la toxicité de ce traitement a été réduite par 2 et son eet a été amélioré de 76% simplement en choisissant les bonnes heures d'administration.

Figure 8.1  "A l'heure des super médicaments". Schéma illustrant la prise de médicament optimale par des outils informatique. Les médicaments agissent diéremment selon l'intervalle de temps où ils sont administrés. A la diérence du médicament de gauche, le médicament de droite ne perturbe pas les cellules saines et ciblent alors spéciquement les cellules cancéreuses. Ce schéma a été utilisé pour présenter ces travaux de thèse durant le concours "Ma thèse en 180 secondes" [13].

En cancérologie, la chronothérapie permettrait de cibler spéciquement les cellules cancé-reuses désynchronisées lorsque les cellules saines synchronisées ne sont pas ou peu perturbées

par le traitement.

Lorsque le modèle du couplage des cycles cellulaire et circadien de cellules saines sera en accord avec les traces biologiques données, et en connaissant l'eet du traitement sur le couplage, nous envisageons d'étudier l'eet de l'heure d'administration du médicament sur le modèle en l'admi-nistrant virtuellement dans ce modèle à diérents intervalles de temps. Quand le traitement ne montre pas de perturbation de la dynamique du modèle des cellules saines, l'intervalle de temps où ce traitement est administré est un créneau potentiel ciblant spéciquement les cellules can-céreuses désynchronisées, voir gure 8.1 page précédente. Pour s'assurer de la validité de cette démarche, il faudra d'abord envisager de tester des traitements anticancéreux pour lesquels une administration chronomodulée a déjà montré son ecacité par rapport à une administration classique, et voir si l'étude de l'eet de l'heure d'administration du médicament sur le modèle fait ressortir les mêmes plages horaires d'administration que l'approche empirique in vivo.

Une première piste proposée consiste à automatiser la recherche de l'heure idéale pour admi-nistrer des traitements anticancéreux en couplant les modèles présentés ici avec d'autres modèles liés à des phénotypes particuliers. Cette analyse permettrait d'accompagner le biologiste dans la recherche de l'heure optimale d'administration et dans la recherche de nouveau traitement anticancéreux. Ce type d'application aura pour conséquence de commencer à prendre en compte une partie du comportement global de l'organisme (cycles circadien et cellulaire), de prendre en compte des particularités de l'individu (médecine personnalisée) dans le but d'augmenter les eets bénéques tout en diminuant les doses et les eets indésirables.

Chapitre 9

Annexes

9.1 Contraintes du rétrocontrôle négatif

Après simplication et réduction des contraintes construites sur l'exemple de rétrocon-trôle négatif donné en section 4.6, en considérant une trace biologique cyclique (voir sec-tion 5.4, page 106) et en incluant les contraintes entre célérités voisines (second axiome en sous-section 4.3.5, page 82), nous obtenons 6 valeurs exactes sur des parties fractionnaires et 32 contraintes : (π_v³₁⁰ = 0.) ∧ (π_v³₂⁰ = 0.) ∧ (π²_v2⁰ = 0.) ∧ (π¹_v1⁰ = 1.) ∧ (π1⁰ v2 = 1.) ∧ (π0⁰ v2 = 1.) ∧ (π4 v1 = π0 v1) ∧ (π4 v2 = π0 v2) ∧ (C_v1,∅,0× C_v1,∅,1≥ 0.) ∧ (C_v1,{m2},0× C_v1,{m2},1≥ 0.) ∧ (C_v2,∅,0× C_v2,∅,1≥ 0.) ∧ (C_v2,{m1},0× C_v2,{m1},1≥ 0.) ∧ (π_v³₁⁰ = 1. − π_v⁴₁) ∧ (π_v³⁰₂ = π⁴_v2) ∧ (π_v²₁⁰ < 1.) ∧ (π_v²₁⁰ > 0.) ∧ (π_v²₂⁰ = 1. − π³_v2) ∧ (π_v²₁⁰ = π³_v1) ∧ (π_v¹₁⁰ = 1. − π_v²₁) ∧ (π_v¹⁰₂ = π²_v2) ∧ (π_v⁰₁⁰ < 1.) ∧ (π_v⁰₁⁰ > 0.) ∧ (π_v⁰₂⁰ = 1. − π¹_v2) ∧ (π_v⁰₁⁰ = π¹_v1) ∧ (π0 v2 = π0⁰ v2 − C_v 2,{m1},0× 5.) ∧ (C_v 2,{m1},0> 0.) ∧ (π_v⁰₁ = π_v⁰₁⁰ − C_v1,∅,0× 5.) ∧ (C_v2,{m1},1> 0.) ∧ (π_v¹₁ = π_v¹₁⁰ − C_v1,{m2},0× 7.) ∧ (C_v1,{m2},0> 0.) ∧ (π_v²₂ = π_v²₂⁰ − C_v2,∅,1× 8.) ∧ (C_v2,∅,1< 0.) ∧ (π_v²₁ = π_v²₁⁰ − C_v1,{m2},1× 8.) ∧ (C_v2,∅,0< 0.) ∧ (π3 v1 = π3⁰ v1 − C_v1,∅,1× 4.) ∧ (C_v1,∅,1< 0.) ∧ (π_v¹₂ > π_v¹₂⁰ − C_v2,{m1},1× 7.) ∧ (π3 v2 < π_v³₂⁰ − C_v2,∅,0× 4.);

La résolution du CSP présentant les contraintes décrites ci-dessus mène à une solution sûre. A partir des domaines de dénition des parties fractionnaires ([0, 1]), les valeurs obtenues des

Chapitre 9 : Annexes

positions satisfaisant les contraintes sont détaillées dans le tableau 9.1. π0 v1 = 1.0 π0 v2 = 0.0 π⁰_v1⁰ = [0.875000, 1.000000] π⁰_v2⁰ = 1.0 π¹_v1 = [0.875000, 1.000000] π¹_v2 = 0.0 π¹_v1⁰ = 1.0 π¹_v2⁰ = 1.0 π²_v1 = 0.0 π²_v2 = 1.0 π²_v2⁰ = 0.0 π²_v1⁰ = [0.500000, 1.000000] π³_v1 = [0.500000, 1.000000] π³_v2 = 1.0 π³_v1⁰ = 0.0 π³_v2⁰ = 0.0 π4 v1 = 1.0 π4 v2 = 0.0

Table 9.1  Valeurs possibles des parties fractionnaires pour le CSP associé à la trace biologique de la boucle négative en condition cyclique. La précision donné à AbSolute pour l'identication de ces valeurs est de 10−3.

9.2 Etude préliminaire de l'inuence du nombre d'entité sur le