Comportements cycliques de rétrocontrôle négatif de tailles diérentes . 109

L'enjeu du dernier exemple traité est d'étudier la dépendance du temps d'exécution du solveur pour résoudre des CSPs en fonction de la taille des graphes d'inuence sous-jacents, voir gure 5.5 page suivante. Nous comparons les résultats obtenus pour les 5 CSPs présentés en table 5.1 :

 le nombre d'entités présentes dans le graphe d'inuence varie de 2 à 6 entités,  la trace biologique contient entre 4 et 12 chemins élémentaires,

 le nombre de solutions demandé prend les valeurs 10, 100 et 1000,

 la précision relative aux bornes d'intervalles change et peut valoir 10−3, 10−6 et 10−9.

a b c d e

nombre d'entités α 2 3 4 5 6

nombre de chemins élémentaires β 4 6 8 10 12

nombre de célérités γ 8 12 16 20 24

nombre de parties fractionnaires λ 18 39 68 105 150

Table 5.1  Les 5 CSPs utilisés pour évaluer le temps d'exécution du solveur. Le nombre de célérités γ est calculé selon la formule P

v

((bv + 1) × 2^|G−1(v)|) avec bv le niveau d'expression maximal de v et |G−1(v)| le nombre de prédécesseurs de v, tandis que le nombre de parties fractionnaires λ est calculé selon la formule (2 × α × β) + α (chaque entité présente 2 parties fractionnaires par chemin élémentaire et une partie fractionnaire d'entrée en postcondition). Ainsi, nous avons comparé 5 graphes d'inuence représentant tous une simple boucle de ré-troaction négative avec 1 seule inuence négative mais dont la taille varie de 2 à 6. Chaque graphe possède une entité inhibitrice et les autres entités sont toutes activatrices. Pour simpli-er le calcul, nous considérons que toutes les assertions des chemins élémentaires sont ">", et le temps passé entre chaque événement est xé aléatoirement (pas d'inuence de la valeur de ∆tsur le temps de calcul). La gure 5.6 page 111 montre que, pour une précision xée à 10−3,

Chapitre 5 : Résolution des contraintes grâce à un solveur u1 ¬u₁ u2 u2 (A) u1 ¬u₁ u2 u2 . . . un un (B)

Figure 5.5  Graphe d'inuence de boucles négatives. (A) Graphe d'inuence de taille 2. (B) Graphe d'inuence de taille 3 ou plus. Le multiplexe de u1 noté ¬u1 est un inhibiteur et les multiplexes ui avec i ∈ J2, nK sont tous des activateurs. Les points . . . représentent une succession d'entités et de leurs multiplexes activateurs correspondants.

le temps de résolution augmente en fonction du nombre d'entités dans le graphe, c'est-à-dire du nombre de variables à identier (célérités et parties fractionnaires). Il en est de même lorsque le nombre de solutions demandées augmente. Cependant, améliorer la précision entre les bornes des intervalles ne modie pas signicativement le temps de résolution, voir tableau 9.2 page 150. Les résultats obtenus tendent à montrer que le temps de résolution est exponentiel en fonc-tion du nombre d'entités présentes dans le graphe d'inuence, montrant la diculté de résolufonc-tion des CSPs provenant de notre logique de Hoare hybride.

En résumé, les CSPs issus de traces biologiques sont dénis par :  les variables célérités et les parties fractionnaires,

 leurs domaines de dénition ([0, 1] pour les parties fractionnaires et l'ensemble des réels R pour les célérités),

 les contraintes provenant du calcul de plus faible précondition.

Nous avons résolu ces CSPs avec le solveur AbSolute sur les réels. L'utilisation des propagateurs réduit les domaines de dénition des variables jusqu'à identier l'ensemble des valeurs possibles qui satisfont le CSP. Nous avons dû modier quelque peu AbSolute pour que le solveur puisse traiter nos CSPs. La réécriture symbolique et l'ajout des listes d'invariants et de changeants a permis d'identier des jeux de paramètres pour des boucles négatives simples.

Cependant, il reste des cas où le solveur n'arrive pas à obtenir de solutions sûres du premier coup. Ces situations pourraient être dues à un manque de précision donné par l'utilisateur, à un nombre de disjonctions trop important dans le CSP, ou encore à l'approximation des réels qui peut ne pas satisfaire des contraintes d'égalité alors qu'il le devrait (exemple de la contrainte x = 5.0/2.0 où l'approximation des réels pourrait aecter la valeur 2.5000001 à x).

Un prototype, Holmes BioNet3, a été proposé pour rendre l'approche développée dans cette

Section 5.4, Utilisation d'AbSolute sur le cycle négatif 2 3 4 5 6 101 10² 103 Nombre d'entités Log (t ) [ms] 10 100 1000 50 100 150 101 10² 10³ Nombre de paramètres Log (t ) [ms] 10 100 1000

Figure 5.6  Temps de résolution (échelle logarithmique) en fonction du nombre d'entités ou du nombre de paramètres dans un graphe représentant une boucle simple de rétrocontrôle néga-tive. Le temps de résolution augmente lorsque le nombre d'entités ou le nombre de paramètres augmente, quelque soit le nombre de solutions souhaitées (10 pour la courbe bleue, 100 pour la courbe rouge et 1000 pour la courbe marron). Plus le nombre de solutions augmente, plus le temps de résolution augmente. La précision pour chaque calcul est de 10−3.

thèse utilisable. Ce prototype permet de spécier à la fois le graphe d'inuence, la trace biolo-gique observée, utilise le calcul de plus faible précondition de la lobiolo-gique de Hoare hybride, et tente de résoudre le CSP obtenu par des appels successifs au solveur AbSolute. Holmes BioNet est décrit dans le prochain chapitre.

Chapitre 6

Le prototype Holmes BioNet

Dans les chapitres précédents, nous avons d'une part construit les contraintes sur les para-mètres dynamiques d'un modèle d'un système biologique, et d'autre part identié un ou plu-sieurs jeux de paramètres satisfaisant le CSP. Nous avons conçu le prototypeHolmes BioNet

(pour HOare Logic Modelling ExperimentS on Biological Networks) qui se charge de construire des contraintes sur les paramètres dynamiques, d'identier un ou plusieurs jeux de paramètres, et de simuler l'évolution du modèle dans le but de la comparer avec les traces expérimentales. A partir d'un graphe d'inuence et d'une trace biologique donnés, Holmes BioNet eectue les 4 étapes suivantes, voir gure 6.1 page suivante :

 Analyse des données d'entrée et construction du graphe d'inuence et de la trace biolo-gique donnés,

 Construction des contraintes sur les paramètres dynamiques,

 Identication d'un ou plusieurs jeux de paramètres satisfaisant le CSP,

 Simulation de la dynamique du modèle à partir d'un jeu de paramètres choisi.

Finalement, ce chapitre illustre ces diérentes étapes à l'aide du graphe d'inuence du cycle circadien avec multiplexes présenté en gure 6.2 page suivante et dont les mécanismes d'action ont été présentés en gure 2.11 page 39. Pour rappel, ce graphe contient 3 entités : les complexes protéiques BMAL1/CLOCK (noté BC), PER/CRY (noté P ) et la protéine REV-ERBα (noté R). BC est un activateur de R et P , R est un inhibiteur de BC et P , puis P joue le rôle d'inhibiteur de BC.

6.1 Données d'entrée : Graphe d'inuence et trace biologique

Holmes BioNet récupère les informations dont il a besoin dans un chier d'entrée décrivant le graphe d'inuence et la trace biologique. Ces informations proviennent de la littérature et

Chapitre 6 : Le prototype Holmes BioNet

expérimentales Influences +

Données

Analyse _{Construction Identification Simulation}

C_v,w,n> 5.0 ' ' v1= 1.0 ... u v

{}( ); ;( ){ }

[...].abs

[...].pdf

graph_data.txt

cel_file

dinit

piinit

data_cel.txt

[input_file]

Figure 6.1  Pipeline du prototype. Les 4 étapes du prototype Holmes BioNet sont indiquées en bleu et correspondent à l'analyse des données d'entrée menant à construire le graphe d'in-uence et la trace biologique donnés (1), la construction des contraintes sur les paramètres dynamiques (2), l'identication d'un ou plusieurs jeux de paramètres (3) et la simulation de la dynamique à partir d'un jeu de paramètres choisi (4). Les chiers indiqués en vert à chaque étape correspondent aux diérents chiers créés par Holmes BioNet, excepté le chier [input_le] créé par l'utilisateur et analysé par Holmes BioNet pour construire la forme interne du graphe d'in-uence et la trace biologique selon les dénitions des chapitres 3 et 4.

P BC R ϕm18 ϕ_m19 ϕ_m20 ϕm21 ϕm22 Légendes : ϕ_m18 = ¬(P > 1) ϕm19 = ϕm20 = BC > 1 ϕm21 = ϕm22 = ¬(R > 1) Figure 6.2  Graphe d'inuence de l'horloge circadienne à 3 entités avec multiplexes. Ce graphe, similaire au graphe de la gure 2.11 page 39, utilise des multiplexes pour représenter les régulations entre les entités du graphe.

Section 6.1, Données d'entrée : Graphe d'inuence et trace biologique des observations expérimentales de l'utilisateur. Le chier d'entrée de Holmes BioNet contient deux parties qui dénissent le graphe d'inuence et la trace biologique.