Perspectives

Le modèle expérimental mis au point et évalué sur le plan fonctionnel au cours de ce travail a permis de montrer qu’une MHC induite dans le cortex pariéto-frontal de souris WT a un impact cognitif propre sur les mémoires de référence spatiale et visuospatiale, toutes deux faisant appel à l’hippocampe. Ce modèle présente un intérêt translationnel certain notamment dans l’exploration des mécanismes qui sous-tendent cet impact cognitif et qui ne sont à ce jour pas élucidés. Certains auteurs évoquent une perturbation, par les MHC, de circuits neuronaux stratégiques et suggèrent qu’avec une augmentation du nombre de MHC, l’atteinte cognitive est plus générale, reflétant un effet cumulatif des MHC distribués dans le cerveau (Werring et al. 2004). Parmi les perspectives de cette étude, la caractérisation des mécanismes moléculaires et cellulaires induits par la MHC, ainsi que par la modulation pharmacologique par l’atorvastatine à court et moyen terme permettra de compléter ce travail et fait l’objet d’une thèse d’Université déjà en cours. Rosidi et al. ont montré que dans le cas des MHC, le saignement est vite limité par la coagulation au niveau de la paroi du vaisseau lésé. Un phénomène de compression du aux érythrocytes arrivés dans le parenchyme, causant une ischémie de la zone entourant la lésion, est peu probable. La MHC n’induit pas de dégénération neuronale directe et les dendrites sont très peu endommagées mais cependant la possibilité d’altération plus subtile des dendrites affectant le turnover des épines dendritiques ou leur perte n’est pas exclue (Rosidi et al. 2011). Un processus inflammatoire impliquant l’activation et la prolifération de cellules microgliales et astrocytaires se met en place rapidement et peut perdurer plusieurs jours voire plusieurs semaines. Ce processus inflammatoire est retrouvé dans plusieurs études (Ahn et al. 2018; He et al. 2016; Rosidi et al. 2011). Ahn et al. ont proposé plusieurs mécanismes par lesquels l’inflammation, observée suite à l’induction de la MHC, pourrait affecter la fonction neuronale. En condition saine, la microglie et les astrocytes joueraient un rôle dans le remodelage des circuits synaptiques. Ce processus pourrait être altéré en cas de réponse inflammatoire à une agression. De plus, la microglie et les astrocytes activés sécrètent un certain nombre de facteurs (facteurs cytotoxiques, facteurs de croissance, cytokines) capables de potentialiser la réponse inflammatoire et par suite d’interférer avec la fonction neuronale en perturbant le microenvironnement (Ahn et al. 2018). Aussi, la MHC entraine des dommages secondaires liés à la libération de produits toxiques issus des érythrocytes extravasés. Une surcharge en fer, dérivé de la dégradation de l’hème, produit via la réaction de Fenton, des radicaux libres

qui peuvent perturber la BHE. L’excès de fer peut aussi s’accumuler dans les cellules microgliales qui deviennent alors réactives (He et al. 2016). Ainsi, plusieurs pistes d’exploration seront étudiées : les modifications morphologiques au niveau de la zone lésée et de son environnement proche (densité neuronale et synaptique), le rôle de la neuroinflammation avec un intérêt particulier pour la microglie activée avec ses sous-types pro et anti-inflammatoires et pour les astrocytes activés, l’intégrité de la BHE et de l’unité neurovasculaire. La plasticité cérébrale peut également être étudiée par l’exploration de la potentialisation à long terme sur tranche et le western blot des protéines AKT et GSK3 ß ainsi que de leurs formes phosphorylées.

Concernant les effets pléiotropes de l’atorvastatine, la plasticité synaptique, la neurogénèse, la fonction endothéliale et la modulation des sécrétases pourront être étudiés dans ce contexte de modulation pharmacologique. Son action sur les dépôts amyloïdes devra être précisée avec par exemple un marquage des plaques constituées à la thioflavine S pour compléter le marquage du peptide Aβ total.

Au plan fonctionnel, les fonctions exécutives étant souvent retrouvées altérées chez les patients présentant des MHC (Akoudad et al. 2016), il pourrait être intéressant de compléter notre étude comportementale en condition saine par des tests explorant ces fonctions. Le touchscreen permet grâce à différents paradigmes de les évaluer en se basant sur les mêmes étapes d’entrainement que le dPAL. Ces paradigmes mettent en jeu des processus d’extinction, d’apprentissage inverse reflétant la flexibilité, d’attention et d’impulsivité notamment avec le test du 5-Choice Serial Reaction Time (5-CSRT) (Mar et al. 2013).

Enfin, les résultats obtenus chez la souris femelle avec le même modèle de MHC ont révélé un impact qui diffère de la souris mâle et qui justifie d’étudier l’influence du genre sur l’impact de la MHC et du traitement pharmacologique.

Ce modèle expérimental a permis de démontrer un effet propre de la MHC en dehors de toute pathologie cérébrovasculaire sous-jacente (amyloïde ou hypertensive). En clinique, les MHC sont souvent associés aux pathologies cérébrovasculaires dont elles sont considérées comme des biomarqueurs et leurs effets respectifs pourraient être additifs. Il est possible, que dans un contexte pathologique comme l’AAC ou l’hypertension, les MHC causent des dommages plus sévères sur les neurones voisins (Rosidi et al. 2011). L’exposition chroniques aux facteurs de risque vasculaires (hypertension, diabète, obésité) peut contribuer à une dysfonction endothéliale, un épaississement des parois vasculaires, une hypoperfusion et un

stress oxydant chroniques (Kalaria 2016) et l’AAC peut contribuer à l’altération vasculaire via des mécanismes directs. Une forte proportion de démence à un âge avancé pourrait être attribuée aux facteurs de risques vasculaires qui sont des facteurs modifiables pouvant constituer une cible de choix pour intervenir sur le risque de démence. Un point crucial serait de pouvoir intervenir dans la fenêtre de temps optimale pour pouvoir prévenir ou retarder l’apparition d’une démence. Des interventions pharmacologiques, comme le contrôle de l’hypertension, instauré chez l’adulte jeune pourrait par exemple diminuer l’incidence de démence (Tariq et al, 2018). Une détection précoce des individus à risque grâce à des biomarqueurs adaptés et pertinents associés à des évaluations cognitives permettrait d’agir de façon préventive et individualisée sur cette population cible (Tariq et al., 2018). Les statines semblent avoir leur place dans ce type d’approche. Un travail récent ayant fait l’objet d’une thèse d’Université (Yao Chen), a d’ailleurs montré, en clinique, que le traitement par statine est associé à un recul, d’environ 3 ans, de l’âge des premiers signes de la MA.

Ainsi, le modèle expérimental de MHC pourrait par la suite être enrichi par l’exposition à des facteurs de risque vasculaires (hypertension, syndrome métabolique, diabète) pour étudier un éventuel effet additif ou synergique et permettre aussi de tester de nouvelles interventions pharmacologiques ciblant ces facteurs de risques comme les inhibiteurs calciques (Valenzuela et al., 2012), les antidiabétiques ou les statines.