Différentes méthodes expérimentales permettant d’induire une hémorragie intracérébrale ont déjà été décrites (Ma et al., 2011; Manaenko et al., 2011). Trois principaux modèles précliniques ont été développés sur différentes espèces animales (lapins, souris, rats): par injection de sang autologue (Rynkowski et al. 2008), par injection de collagénase bactérienne, enzyme protéolytique, (James et al., 2008; Masuda et al., 2010; McAuley et al., 2012) ou par insertion d’un microballon (Ma et al. 2011). Dans une revue, Manaenko et al., ont comparé ces modèles chez le rongeur en prenant en compte les aspects techniques des différentes méthodes mais aussi leurs caractéristiques physiopathologiques. L’insertion d’un microballon
ne permet de mimer que l’effet de masse du à l’introduction d’un volume mais pas les mécanismes qui accompagnent une hémorragie tels que la libération d’éléments toxiques provenant du sang ou l’altération de la barrière hémato-encéphalique (BHE). L’injection de sang autologue et l’injection de collagénase bactérienne sont techniquement assez proches et permettent de réaliser des hémorragies de manière relativement simple, reproductible avec un bon contrôle de la taille de l’hémorragie. L’HIC induite par la collagénase semble entrainer des modifications histologiques plus proches de ce qui est observé dans le cerveau humain suite à une hémorragie cérébrale spontanée avec l’apparition d’œdème, une perte neuronale et une rupture de la BHE plus importante, une résolution de l’hématome moins rapide et des déficits neurologiques plus marqués et persistants sans récupération spontanée. Ces différents modèles produisent des macrohémorragies souvent situées au niveau du striatum et permettent d’étudier les accidents vasculaires cérébraux hémorragiques. Il n’existe que peu de données comportementales incluant des tests cognitifs sur des modèles d’HIC, pour lesquels les déficits moteurs sont le plus souvent explorés. On relève ainsi pour ces modèles (rats et souris) des déficits moteurs survenant assez rapidement après l’induction de la lésion (1 à 2 jours après) avec une résolution progressive après environ 1 mois (Hua et al., 2002; MacLellan et al., 2009; Nakamura et al., 2004). Aucune modification du niveau d’anxiété n’a été montré en post lésionnel (Hartman et al., 2009; MacLellan et al., 2009). Au plan cognitif, MacLellan et al., n’ont pas démontré, un mois après l’induction de la lésion, d’altération de la cognition. Hartman et al., ont démontré des déficits d’apprentissage 2 semaines après l’induction de la lésion mais pas de déficit de la mémoire spatiale évaluée grâce au test de la piscine de Morris.
Les modèles de microhémorragie sont assez peu nombreux. Il n’existe pas de critère défini concernant la taille de la lésion chez les modèles rongeurs. Une revue récente a cependant relevé des diamètres allant de 25 µm à 300 µm, la majorité des microhémorragies se situant autour de 100µm (Shih et al., 2018). Le seul modèle de lésion induite présenté dans cette revue est réalisé à l’aide d’un laser biphotonique femtoseconde capable de cibler avec précision des microvaisseaux corticaux comme des artérioles pénétrantes ou des capillaires et d’entrainer leur rupture. Cette technique nécessite de créer une fenêtre d’accès au niveau du crâne de l’animal afin de visualiser, grâce à un équipement d’imagerie microscopique in vivo, les vaisseaux visés (He et al. 2016; Rosidi et al. 2011). La rupture du vaisseau entraine une extravasation des érythrocytes formant une microhémorragie d’environ 100 µm de diamètre entourée de plasma ayant diffusé un peu plus loin dans le parenchyme (500 µm de diamètre).
Une réaction inflammatoire locale se produit alors avec un afflux de cellules microgliales activées et d’astrocytes (Rosidi et al. 2011). Les multiples microhémorragies induites au niveau cortical chez la souris par une autre équipe (He et al. 2016) ont entrainé une activation microgliale et une altération de la mémoire spatiale. Il existe quelques modèles de microhémorragies spontanées. Un modèle d’injection intra-péritonéale (IP) de lipopolysaccharide (LPS, 1 ou 3 mg/kg) réalisé chez la souris a permis de montrer le développement de MHC au niveau du cervelet et cortico-subcortical dès deux jours après l’injection de la plus forte dose. Une neuroinflammation a également été constatée (Sumbria et al. 2016). Un modèle de démence vasculaire induit par un régime alimentaire spécifique causant une hyperhomocystéinémie a également présenté de nombreuses microhémorragies localisées au niveau du cortex entorhinal et pariétal en majorité, du cortex frontal et de l’hippocampe. Après 11 semaines de ce régime, une neuroinflammation, une augmentation de l’expression et de l’activité des MMP 2 et 9, ainsi qu’une altération de la mémoire spatiale ont été retrouvées (Sudduth et al. 2013). Des modèles d’hypertension peuvent aussi entrainer le développement de MHC. Des souris transgéniques exprimant les gènes humains de la rénine et de l’angiotensinogène développent une hypertension chronique. Après un traitement de 10 semaines avec un régime riche en sel et un inhibiteur des NO synthases neuronales et endothéliales, le L-NAME (N-nitro-L-arginine méthyle ester), des microhémorragies se sont développées au niveau du cervelet, des ganglions de la base, et du tronc cérébral (Iida et al. 2005). Enfin, certains modèles murins d’AAC (PDAPP, TgSwDI, APP23, APPDutch), présentés plus en détail dans la section suivante, présentent des microhémorragies multiples et spontanées ainsi qu’une neuroinflammation (Shih et al. 2018).
Le modèle lésionnel de microhémorragie induite par laser femtoseconde permet de cibler un ou plusieurs microvaisseaux de façon précise et limitée à la zone corticale. Il offre la possibilité d’étudier la MHC et ses conséquences dans un environnement sans pathologie sous-jacente. Les modèles de microhémorragies spontanées, eux, produisent des MBC multiples et localisés de façon aléatoire. Ces modèles permettent de s’intéresser aux mécanismes physiopathologiques impliqués dans la formation de ces MHC. Ces différents modèles apportent chacun une contribution pour avancer dans la compréhension des causes, des facteurs de risques et des conséquences fonctionnelles des MHC (Shih et al. 2018).