Persistance de la neurogenèse à l’âge adulte

La neurogenèse adulte a été mise en évidence dans les années 1960 par Altman qui a observé la nais-sance de nouveaux neurones dans des régions spécifiques chez le rat adulte, incluant le gyrus denté de l’hippocampe (Altman et Das 1965), le neocortex (Altman 1966) et le bulbe olfactif (Altman 1969). La neurogenèse adulte diffère de celle au cours du développement selon deux aspects fondamen-taux. La neurogenèse adulte intervient dans un environnement non neurogénique où les structures sont déjà formées. Le microenvironnement est donc fondamental pour permettre une neurogenèse active, en protégeant les cellules des facteurs anti-neurogéniques par exemple. De plus, contraire-ment au développecontraire-ment, la neurogenèse adulte est un processus individuel et rare pendant lequel les cellules prolifèrent et se différencient individuellement.

1.2.2.1 Origine des cellules souches neurales à l’âge adulte

À l’âge adulte, deux zones germinatives actives sont encore présentes : la zone sous ventriculaire, as-sociée avec la partie antérieure des ventricules latéraux du prosencéphale et la zone sous-granulaire, correspondant à la couche profonde du gyrus denté de la formation hippocampique.

Comme au cours du développement, la nature astrocytaire des cellules souches neurales dans la zone sous ventriculaire (Doetsch et al. 1999) et sous-granulaire a été mise en évidence. En effet, certaines cellules gliales radiales persistent après la naissance et à l’âge adulte et deviennent les progéniteurs pour la génération de nouveaux neurones et cellules gliales. Elles ont aussi un rôle de soutien dans la migration des cellules nouvellement formées vers leur emplacement définitif (Kriegsten et al. 2009) (figure 20).

FIGURE20 – Origines gliales des cellules souches à l’âge adulte (source :Kriegsten et al. 2009)

Après la naissance, certaines cellules gliales radiales maintiennent leur contact apical et gardent leurs propriétés de cellules souches. Ces cellules continuent de générer des neurones et des oligodendrocytes par l’intermédiaire des progéniteurs nIPCs et oIPCS. Certaines cellules vont se transformer en cellules épendymales alors que les autres vont devenir les cellules souches (cellules de type B) dans la zone sous ventriculaire à l’âge adulte. Les cellules de types B maintiennent leur polarité apicale-basale en étant en contact avec le ventricule (apical) et avec les vaisseaux sanguins (basal). VZ : ventricu-lar zone, SVZ : subventricuventricu-lar zone, MZ : marginal zone, MA : mantle, NE : neuroepithe-lium.

La neurogenèse des zones sous ventriculaire et sous-granulaire diffère considérablement et les fac-teurs favorisant l’une ou l’autre voie neurogénique sont différents. Les zones sous ventriculaire et sous-granulaire sont intimement liées au compartiment vasculaire, les facteurs sanguins jouant un rôle de régulation de la neurogenèse. Les cellules précurseurs au niveau de la zone sous ventricu-laire ne sont pas identiques à celles de la zone sous-granuventricu-laire. Les deux types de population de progéniteurs sous ventriculaire et sous-granulaire génèrent respectivement les interneurones du bulbe olfactif et les cellules granulaires du gyrus denté.

La différence majeure entre les cellules souches de la zone sous ventriculaire est l’environnement glial. En effet, les cellules gliales radiales embryonnaires sont remplacées par une maille d’astrocytes formant une chaine de migration jusqu’au bulbe olfactif (Zhao et al. 2008,Kriegsten et al. 2009,Ming et Song 2011).

Dans cette partie, nous nous intéresserons au processus de neurogenèse au niveau de la zone sous-granulaire du gyrus denté, notre structure d’intérêt à l’âge adulte.

1.2.2.2 Neurogenèse dans la zone sous-granulaire du gyrus denté

La zone sous-granulaire du gyrus denté de l’hippocampe est localisée à l’interface entre la couche des cellules granulaires et le hile, proche de la niche vasculaire (Palmer et al. 2000). Elle contient deux types de cellules en division : les cellules gliales astrocytaires et des petites cellules avec un noyau basophile.

1.2.2.2.1 Prolifération cellulaire

Les cellules souches neurales (cellules de type 1) ont des caractéristiques et la morphologie des cellules gliales. Elles expriment les marqueurs de cellules souches et astrocytaires (la nestine, la GFAP : glial fibrillary acidic protein) et ont les propriétés vasculaires et électrophysiologiques ca-ractéristiques des astrocytes (Seri et al. 2001,Filippov et al. 2003). Leur corps cellulaire est triangu-laire et elles possèdent un long prolongement apical vers la couche des cellules granutriangu-laires jusqu’à atteindre la couche moléculaire où il se disperse en plusieurs petits prolongements (figure 21).

Ces cellules souches neurales ont un cycle cellulaire de vingt trois heures avec une phase S durant dix heures (Brandt et al. 2012). Elles prolifèrent et donnent naissance à des progéniteurs d’ampli-fication transitoires qui diffèrent par leur potentiel prolifératif et leur stade d’engagement vers la différenciation neuronale (cellules de type 2a, 2b et 3). La durée du cycle cellulaire des cellules de type 2 est de 27 heures avec une phase S de 14 heures et celle des cellules de type 3 est également de 23 heures avec une phase S de 10 heures (Brandt et al. 2012). Ces progéniteurs ont une capacité d’auto-renouvellement limitée.

1.2.2.2.2 Différenciation et migration neuronale

Les cellules de type 2 ont une capacité de migration tangentielle (Kuhn et al. 1996) et se divisent en sous-types, les cellules de types 2a et 2b toutes deux exprimant la nestine. La doublecortine, marqueur de différenciation neuronale, commence à être exprimée seulement par les cellules de type 2b. Les cellules de type 3 commencent à exprimer PSA-NCAM (polysialated form of neural cell adhesion molecule) (figure 21).

La majorité des progéniteurs passe à un stade post-mitotique transitoire trois jours après leur di-vision initiale pendant lesquels ils se différencient en cellules granulaires immatures et migrent sur une courte distance dans la couche des cellules granulaires. Les cellules granulaires immatures étendent leurs projections axonales le long des fibres moussues jusqu’à la couche des cellules pyra-midales de la région CA3 trois à cinq jours après leur division. Elles envoient leurs dendrites dans la direction opposée à travers la couche moléculaire, mais ne sont pas encore intégrées dans le réseau existant (Esposito et al. 2005).

FIGURE21 – Étapes de la neurogenèse et sous-types cellulaires de la zone sous-granulaire du gyrus denté à l’âge adulte (source :Kemperman et al. 2004,Ming et Song 2005)

La formation des nouvelles cellules granulaires dans le gyrus denté de l’hippocampe se déroule en 5 étapes. Les cellules souches (type 1) exprimant la GFAP et la nestine pro-lifèrent pour donner naissance à des progéniteurs transitoires (cellules de types 2a, 2b et 3). Ces progéniteurs se différencient en neurones immatures (type 4) et expriment la doublecortine (DCX). Ils migrent ensuite jusqu’à la couche des cellules granulaires. Les cellules granulaires (type 5) qui expriment la calretinine et le NeuN étendent alors leur projections axonales jusqu’aux cellules pyramidales de la région CA3 et leurs den-drites dans la direction opposées à travers la couche moléculaire. Les cellules granu-laires matures exprimant la calbindine reçoivent des informations du cortex entorhinal et envoient des informations à la région CA3 et à l’hile.

1.2.2.2.3 Voies de signalisation neuronales

Comme au cours du développement, à l’âge adulte, de nombreuses voies de signalisation et facteurs jouent un rôle dans la prolifération, la migration et la différenciation des précurseurs neuronaux.

Cependant, les mécanismes contrôlant la détermination vers la voie neuronale sont encore mal connus.

La prolifération cellulaire est régulée par la voie de signalisation Wnt, dont le facteur Wnt3a produit par les astrocytes de la zone sous-granulaire stimule la neurogenèse en activant la multiplication des progéniteurs et des neuroblastes (Li et al. 2005). La voie de signalisation Notch participe aussi à la régulation de la prolifération cellulaire aux stades précoces de la neurogenèse. Le facteur Notch régule le cycle cellulaire et permet le maintien d’un stock de cellules souches dans les niches neu-rogéniques (Imayoshi et al. 2010).

De la même façon que pendant le développement embryonnaire, le facteur de transcription pro-neuronal bHLH est nécessaire pour la détermination vers la voie pro-neuronale et pour la différenciation (Abrous et al. 2005). Ainsi, les gènes pro-neuronaux de la famille bHLH favorisent la différenciation neuronale et les gènes anti-neurogéniques bHLH inhibent la différenciation et maintiennent les cellules aux stades de précurseurs par l’intermédiaire du facteur Notch (Mehler 2002). Deux types de gènes pro-neuronaux sont distingués, les facteurs permettant la détermination vers la voie neu-ronale tels que Mash1, Math1 et les neurogénines qui sont exprimés dans les cellules mitotiques et les facteurs impliqués dans la différenciation neuronale, tels que NeuroD, NeuroD2 et Math2 qui sont exprimés plus tardivement, dans les cellules post-mitotiques (Bertrand et al. 2002). Les gènes inhibiteurs de la famille bHLH sont Notch, Hes et Id.

La voie de signalisation Sonic Hedgehog favorise également la prolifération des cellules souches et des progéniteurs dans la zone sous-granulaire (Lai et al. 2003).

1.2.2.2.4 Intégration synaptique

Les cellules granulaires immatures subissent un processus de sélection pendant lequel elles vont devenir fonctionnelles ou vont être éliminées. Deux à trois semaines après le stade post-mitotique, ces cellules expriment la calbindine et deviennent matures par intégration synaptique. Au seizième jour suivant leur formation, des épines dendritiques commencent à apparaître, formant des sy-napses avec les fibres d’axones afférentes venant du cortex entorhinal (Zhao et al. 2006,Toni et al. 2011). Entre quatre et six semaines, les cellules granulaires continuent progressivement leur ma-turation, ainsi que le développement de leur connectivité, et présentent une plasticité synaptique importante. Cette plasticité synaptique permet une grande capacité d’adaptation des circuits neu-ronaux nouvellement formés, ainsi que le maintien de la stabilité du circuit neuronal mature (Ge

et al. 2007). Quatre à sept semaines sont nécessaires pour que les cellules possèdent les mêmes propriétés fonctionnelles que les cellules granulaires. Elles reçoivent des projections provenant du cortex entorhinal et envoient leurs informations dans le hile et à la région CA3.

1.2.2.2.5 Mort cellulaire

Dans le gyrus denté des rats adultes, environ dix mille nouvelles cellules naissent chaque jour dont 60 à 80 % meurent durant le premier mois après leur production (Cameron et McKay 2001,Dayer et

al. 2003). Sur les 20 % de cellules survivantes, 14 % deviennent des neurones matures ou des astro-cytes (Biebl et al. 2000,Dayer et al. 2003). L’apoptose est le principal processus de mort cellulaire à l’âge adulte et survient majoritairement pendant la phase de maturation des cellules nouvellement formées (Nacher et al. 2001). Cependant, des neurones matures peuvent aussi entrer en apoptose. La régulation de la production et de l’élimination des nouvelles cellules formées à l’âge adulte est essentiel pour le maintien d’un nombre constant de neurones.