Le complexe neuro-vasculaire

Le cerveau en développement est plus sensible aux composés neurotoxiques qui peuvent atteindre le cerveau suite à une exposition. L’uranium est retrouvé dans le cerveau après exposition. Cepen-dant, les mécanismes de son passage du sang vers le cerveau sont complexes et encore mal connus, aussi bien à l’âge adulte qu’au cours du développement (cf. 1.1.8.1). Dans cette partie seront décrits les différents composants du complexe neurovasculaire, sa fonctionnalité et sa maturation au cours du développement.

La barrière hémato-encéphalique (BHE) constitue la plus importante surface d’échange entre le sang et le cerveau (Pardridge et al. 2003) et a pour fonction la protection du SNC et le maintien de son homéostasie (figure 18). Elle est située au niveau des cellules endothéliales des micro-vaisseaux cérébraux. Elle protège en effet le cerveau des composés endogènes ou exogènes pouvant circuler dans le sang et avoir un potentiel neurotoxique. La perméabilité de la barrière n’est pas uniforme pour toutes les substances potentiellement neurotoxiques (Stern 1934). Cette barrière est également essentielle pour la régulation du passage des nutriments, acides aminés assurant le bon

fonction-nement du cerveau, et a aussi une fonction d’élimination des déchets métaboliques provenant du cerveau (Hartz et Bauer 2011).

FIGURE17 – Expression temporelle et spatiale des principaux gènes impliqués dans le processus de différenciation neuronale au niveau du gyrus denté de l’hippocampe aux stades postnatals (source : Roybon et al. 2009)

Le processus de différenciation neuronale au niveau du gyrus denté de l’hippo-campe nécessite une coordination temporelle et spatiale dans l’expression des fac-teurs intrinsèques et extrinsèques. Les cellules gliales radiales exprimant les gènes GFAP/Nestin/Pax6/Glast+ donnent naissance aux progéniteurs multipotents expri-mant les gènes Pax6/Mash1+. Ces progéniteurs ont une forte capacité de prolifération. Les progéniteurs exprimant la neurogénine 2 (Ngn2) subissent des divisions atriques pour accroitre l’amplification cellulaire. Puis ils vont se diviser de façon symé-trique en exprimant la NeuroD. Ces progéniteurs exprimant la NeuroD vont se différen-cier en neurones matures et vont exprimer les facteurs de transcription Tbr1, NeuroD2, Prox1 et les marqueurs cellulaires Dcx, PSA-NCAM, Calretinin et NeuN.

FIGURE18 – Composants du complexe neurovasculaire (source :

revmed.ch

Le complexe neurovasculaire est composé par des capillaires cérébraux constitués de cellules endothéliales. La présence de jonctions serrées complexes et continues entre les cellules endothéliales limitant la diffusion paracellulaire, le manque de fenestra-tion et la faible activité de pinocytose réduisent considérablement le passage de sub-stance vers le SNC. Les péricytes régulent la formation des jonctions serrées au niveau

des cellules endothéliales et déterminent la perméabilité vasculaire (Saunders et al.

2012). Les astrocytes tapissent les capillaires du cerveau et ont pour fonctions la

nu-trition des neurones, la régulation du milieu extracellulaire et le contrôle des réactions

immunitaires (Obermeier et al. 2014). Le complexe neurovasculaire comprend

égale-ment une activité enzymatique avec la présence de la monoamine oxydase, la Gama-glutamyltranspeptidase et des transporteurs d’efflux comme la P-glycoprotéine.

L’équipe de Stern a suggéré l’existence de deux principales voies d’entrée dans le cerveau en fonc-tion de la substance examinée. L’une directement à travers les vaisseaux sanguins (les cellules en-dothéliales) et l’autre par le biais des plexus choroïdes (fluide cérébro-spinal) (Stern et Rapoport 1928,Stern et rapoport 1929) (figure 19).

Dans le cerveau adulte, il existe des zones où la BHE est absente. Ces organes circumventriculaires sont au nombre de 6 et incluent : l’organe subfornical, l’organe vasculaire de la lame terminale, la neurohypophyse, l’épiphyse, l’organe subcommissural et l’area postrema. Ces organes sont néan-moins entourés de tanycytes qui sont des épendymocytes avec des jonctions serrées très étanches.

Les études sur la fonctionnalité et l’intégrité de la BHE dans un cerveau en cours du développement sont très controversées. En effet, de nombreuses études suggèrent encore aujourd’hui que la BHE est immature voire absente chez les embryons, les fœtus et les nouveaux nés (Myers et al. 2009,Costa

et al. 2010,Zeng et al. 2011). Cependant, ces études ont été remises en question et il est maintenant bien établi que la BHE est fonctionnelle chez les embryons et les fœtus et participe à la protection du cerveau en cours de développement. De plus, il a aussi été démontré la présence de mécanismes supplémentaires propres au cerveau en développement, tels qu’un transport sélectif de protéines du plasma à travers les plexus choroïde, ainsi qu’un transport plus important d’acides aminés qu’à l’âge adulte (Zhao et al. 2015).

FIGURE 19 – Différents mécanismes de passage du sang vers le cerveau (source :

www.snv.

jussieu.fr

Les molécules peuvent emprunter plusieurs voies de passage pour atteindre le cerveau, par passage transcellulaire ou paracellulaire, à l’aide de transporteurs spécifiques ou par transcytose.

Le développement de la BHE est un processus complexe qui comprend plusieurs phases : la vascula-risation, l’angiogenèse et la formation de la barrière proprement dite. Le développement de la BHE commence dans les phases précoces du développement prénatal et continue pendant la période postnatale. Des progéniteurs de cellules endothéliales vont initier le développement de nouveaux vaisseaux (Liebner et al. 2011) qui se poursuit par le processus d’angiogenèse où les vaisseaux exis-tants s’étendent au niveau du neuroectoderme embryonnaire et donnent naissance à des nouveaux vaisseaux. Chez les rongeurs, ce processus d’angiogenèse commence dès le stade embryonnaire E9 et permet la formation d’un réseau de capillaires indifférenciés (Virgintino et al. 1998,Liebner et al. 2011). Ces premières ébauches de vaisseaux ont déjà des caractéristiques communes avec la BHE et notamment la présence de jonctions serrées et de transporteurs comme le transporteur du glucose (Glut1) ou de la transferrine et des acides aminés. Les cellules endothéliales des micro-vaisseaux établissent également un contact étroit avec les péricytes et les cellules astrogliales qui ont un rôle fondamental dans le développement et le maintien de la barrière. La BHE commence à se former entre les stades embryonnaires E11 et E17 chez la souris (Abbott 2009). Au stade E11 chez le rat, les jonctions serrées sont formées et deviennent plus complexes, limitant fortement le passage para cellulaire des macromolécules. Ceci confirme que les jonctions serrées fonctionnelles sont formées avant la naissance. Par conséquent, la BHE chez les embryons, les fœtus et les nouveau-nés protège le cerveau de molécules de faibles poids moléculaires (Ek 2006,Saunders et al. 2012). Cependant,

la forte résistance électrique caractéristique d’une BHE mature n’est visible qu’à partir de E21 (Butt 1990,Abbott 2009).

De plus, au stade embryonnaire E16, le cerveau est très peu vascularisé, la vascularisation du cor-tex est effective seulement après la naissance. Au contraire, les plexus choroïdes sont formés ra-pidement pendant la gestation et participent grandement au transfert des molécules du sang au cerveau. Ces transferts du sang au cerveau et dans le fluide cérébrospinal à travers les jonctions sont présents dès les premiers stades du développement du cerveau pour d’importantes molécules comme le glucose, les acides aminés et les hormones (Johansson et al. 2008,Liddelow et al. 2009).

Bien que le système nerveux central soit protégé des perturbations extérieures, des molécules sont quand même capables de l’atteindre.