Aspects méthodologiques
/HVWHVWVVDQJXLQVGH¿EURVHVRQWGHVPRGqOHVPDWKpPDWLTXHVFRQVWUXLWVSRXULGHQ-WL¿HUGHIDoRQELQDLUHSUpVHQFHRXDEVHQFHXQHFLEOHGLDJQRVWLTXHGRQQpH))
RX)/HVWHVWVVDQJXLQVGH¿EURVHSHXYHQWrWUHGLVWLQJXpVHQGHX[FDWpJRULHVDOHV WHVWVGHSUHPLqUHJpQpUDWLRQTXLFRPELQHQWGHVPDUTXHXUVLQGLUHFWVGH¿EURVHVHORQXQH formule arithmétique simple et (b) les tests sanguins de seconde génération qui associent des marqueurs directs et/ou indirects dans des formules complexes (Tableau 1).
eYDOXDWLRQGHOD¿EURVHKpSDWLTXH
7DEOHDXTests sanguins les plus étudiés dans l’hépatite chronique C (en italique : tests sanguins GHSUHPLqUHJpQpUDWLRQDXWUHVWHVWVVDQJXLQVGHVHFRQGHJpQpUDWLRQ
Test sanguin Marqueurs APRI [41] ASAT, plaquettes
Fib4 [42] Âge, ASAT, ALAT, plaquettes FibroTest® [10]
Âge, sexe, GGT, bilirubine, apolipoprotéine A1, haptoglobine, ĮPDFURJOREXOLQH
Forns index [43] Âge, plaquettes, GGT, cholestérol
Fibrospect [44] $FLGHK\DOXURQLTXH7,03ĮPDFURJOREXOLQH ELF [45] Âge, acide hyaluronique, PIIINP, TIMP-1 FibroMètre® [46]
Âge, sexe, ASAT, urée, taux de prothrombine, plaquettes, DFLGHK\DOXURQLTXHĮPDFURJOREXOLQH
Hépascore [8] ÆJHVH[H**7ELOLUXELQHĮPDFURJOREXOLQHDFLGHK\DOXURQLTXH GGT : gamma-glutamyl-transpeptidase, TIMP : tissue inhibitor of metalloproteinases, PIIINP : peptide amino-terminal du procollagène III.
/HVWHVWVVDQJXLQVGHVHFRQGHJpQpUDWLRQRQWpWppODERUpVjO¶DLGHGHODIRUPXOHGH UpJUHVVLRQG¶XQHDQDO\VHPXOWLYDULpHODUpJUHVVLRQORJLVWLTXHELQDLUHDLGHQWL¿pOHVYD-ULDEOHVLQGpSHQGDPPHQWOLpHVjOD¿EURVHGLWHVLJQL¿FDWLYH)HWOHVDFRPELQpHVGDQV XQHIRUPXOHFRPSOH[HGRQWOHUpVXOWDWV¶pFKHORQQHGHj/D¿DELOLWpGHVWHVWVVDQJXLQV SRXUOHGLDJQRVWLFGH¿EURVHVLJQL¿FDWLYHHVWODSOXVpOHYpHORUVTXHOHXUYDOHXUHVWSURFKH GHRXGHOHXUSHUIRUPDQFHHVWPRLQVERQQHSRXUOHVYDOHXUVLQWHUPpGLDLUHVDYHFXQ SLFGHGLVFRUGDQFHSDUUDSSRUWjODELRSVLHKpSDWLTXHGHO¶RUGUHGHSRXUXQHYDOHXU j
La performance diagnostique globale d’un test est évaluée par l’aire sous la courbe (area under the receiver operating characteristic [AUROC]) obtenue pour chaque cible GLDJQRVWLTXHTXLSHUPHWGHGp¿QLUOHVVHQVLELOLWpVVSpFL¿FLWpVYDOHXUSUpGLFWLYHSRVLWLYH (VPP) et valeur prédictive négative (VPN) de chaque seuil.
,OHVWIDFLOHGHFRPSUHQGUHTXHODSUpYDOHQFHGHVVWDGHVGH¿EURVHDXQLPSDFWVXUOD SHUIRUPDQFHGHVWHVWV/DVLWXDWLRQLGpDOHFRUUHVSRQGjXQHSRSXODWLRQTXLFRPSUHQGUDLW XQLTXHPHQWGHVSDWLHQWV)RX)TXLVHURQWIDFLOHVjGLVFULPLQHUSDUXQWHVW¬O¶LQYHUVH dans une population qui serait composée uniquement de malades F1 et F2, les sujets se-URQWSOXVGLI¿FLOHVjGLVFULPLQHUHWODSHUIRUPDQFHGXWHVWVHUDSOXVIDLEOH'HVPpWKRGHV VWDWLVWLTXHVRQWpWpSURSRVpHVSRXUDMXVWHUODSHUIRUPDQFHGLDJQRVWLTXHjODSUpYDOHQFH GHVVWDGHVGH¿EURVHGDQVODSRSXODWLRQpWXGLpH
/HUpVXOWDWGHVWHVWVVDQJXLQVGH¿EURVHGRLWrWUHLQWHUSUpWpHQSUHQDQWHQFRPSWHOH IDLW TX¶XQH SDWKRORJLH H[WUDKpSDWLTXH SHXW PRGL¿HU OD YDOHXU G¶XQ RX SOXVLHXUV PDU-TXHXUVGH¿EURVHLQFOXVGDQVOHWHVWVDQJXLQHWDLQVLLQGXLUHXQULVTXHGHUpVXOWDWIDX[
positif ou faux-négatif. Une hyperhémolyse, un syndrome de Gilbert ou un syndrome LQÀDPPDWRLUHSHXYHQWDLQVLrWUHUHVSRQVDEOHVGHIDX[SRVLWLIVRXIDX[QpJDWLIVDYHFOH FibroTest® [47].
3HUIRUPDQFHGLDJQRVWLTXHJOREDOH
De nombreuses études ont évalué la performance des tests sanguins et de l’élastomé-WULHSRXUOHGLDJQRVWLFQRQLQYDVLIGHOD¿EURVHKpSDWLTXHGDQVO¶KpSDWLWHFKURQLTXH&
Cependant, la portée des résultats de beaucoup de ces travaux a été limitée par de faibles HIIHFWLIVO¶pYDOXDWLRQG¶XQVHXORXGHVHXOHPHQWTXHOTXHVWHVWVGH¿EURVHHWO¶DEVHQFH G¶LQGpSHQGDQFHYLVjYLVGHVFRQFHSWHXUVGHVWHVWV
Deux études multicentriques françaises, FibroStic [48] et FibroStar [49], ont directe-ment comparé de façon indépendante les performances du FibroScan et d’un large panel GH WHVWV VDQJXLQV SRXU OH GLDJQRVWLF QRQ LQYDVLI GH OD ¿EURVH VLJQL¿FDWLYH 0(7$9,5 )HWGHODFLUUKRVH0(7$9,5)GDQVGHJUDQGHVVpULHVGHSDWLHQWVD\DQWXQHKpSD-tite chronique C. En utilisant des indices globaux de performance diagnostique (aire sous la courbe [AUROC] et index d’Obuchowski [50]), ces deux travaux montrent que les tests complexes, de seconde génération sont plus performants que les tests simples, de première génération. La comparaison des tests sanguins de seconde génération entre eux Q¶DSDVPRQWUpGHGLIIpUHQFHVLJQL¿FDWLYHTXHFHVRLWSRXUOHGLDJQRVWLFGH¿EURVH
ou celui de cirrhose. Le FibroScan® n’était pas plus performant que les tests sanguins de VHFRQGHJpQpUDWLRQSRXUOHGLDJQRVWLFGH¿EURVHVLJQL¿FDWLYHPDLVLOpWDLWVLJQL¿FDWLYH-ment supérieur pour celui de cirrhose, excepté lorsqu’il était comparé au FibroMètre®. 'LDJQRVWLFELQDLUH
Les indices globaux de performance diagnostique sont utiles pour évaluer et comparer OHVWHVWVGDQVOHVpWXGHVVFLHQWL¿TXHVPDLVQHGRQQHQWSDVG¶LQIRUPDWLRQVXUODSHUIRU-mance du test tel qu’il est réellement utilisé en pratique clinique. Un clinicien s’intéresse VXUWRXW DX[ YDOHXUV SUpGLFWLYHV F¶HVWjGLUH j OD SUREDELOLWp TXH VRQ SDWLHQW VRLW YUDL-ment sain lorsque le test est négatif (valeur prédictive négative, VPN) et la probabilité qu’il soit vraiment malade en cas de test positif (valeur prédictive positive, VPP). Les études FibroStic et FibroStar ont évalué la performance des seuils diagnostiques publiés SRXUFKDTXHWHVWGH¿EURVH3RXUOHGLDJQRVWLFGH¿EURVHVLJQL¿FDWLYHOHVSHUIRUPDQFHV diagnostiques (sensibilité, sensibilité, VPN et VPP) étaient hétérogènes entre les tests, YDULDQWGHj3RXUOHGLDJQRVWLFGHFLUUKRVHOHVVHQVLELOLWpVpWDLHQWGHj HWOHVVSpFL¿FLWpVGHjOD931pWDLWH[FHOOHQWH!PDLVOD933pWDLW GHO¶RUGUHGHjSRXUOH)LEUR0qWUH® et le FibroScan®).
L’analyse des patients mal classés est par ailleurs très intéressante. Par exemple, les SDWLHQWV FODVVpV j WRUW SDU OHV WHVWV QRQ LQYDVLIV GDQV OH JURXSH )) IDX[QpJDWLIV RQWJpQpUDOHPHQWXQVWDGHGH¿EURVH)VXUODELRSVLHHWWUqVUDUHPHQW)RX)TX¶LO s’agisse d’un test sanguin ou du FibroScan®'HODPrPHIDoRQOHVSDWLHQWVFODVVpVjWRUW )RQWOHSOXVVRXYHQWXQH¿EURVH)RX)
,QWHUYDOOHVGHGLDJQRVWLF¿DEOH
Un simple seuil diagnostique ne semble pas approprié pour évaluer la réelle utilité GHVWHVWVGH¿EURVHHQSUDWLTXHFOLQLTXH(QHIIHWVLRQFRQVLGqUHXQVHXLOGLDJQRVWLTXHGH WHVWVDQJXLQjXQWHVWjVHUDFRQVLGpUpFRPPHQpJDWLIHWXQWHVWjFRPPH positif, alors que la probabilité diagnostique est quasiment la même. La performance dia-gnostique étant maximale aux valeurs extrêmes, il semble donc plus approprié de déter-PLQHUOHV©LQWHUYDOOHVGHGLDJQRVWLF¿DEOHªRODSUREDELOLWpGLDJQRVWLTXHHVWFRQVLGpUpH comme acceptable pour la pratique clinique. L’étude FibroStar a déterminé les seuils SRXUOHVTXHOVOD931HVWGHHWFHX[SRXUOHVTXHOVOD933HVWGHQWUHFHVGHX[
VHXLOVVHVLWXHXQH©]RQHJULVHªTXLFRUUHVSRQGDX[YDOHXUVLQWHUPpGLDLUHVGXWHVWROHV YDOHXUVSUpGLFWLYHVVRQWLQVXI¿VDQWHVHWRXQHDXWUHPpWKRGHGLDJQRVWLTXHHVW QpFHVVDLUHSDUH[HPSOHXQDXWUHWHVWQRQLQYDVLIGH¿EURVHGHSUpIpUHQFHXQHpODVWRPp-trie lorsque le test initial est sanguin, et inversement), ou une biopsie hépatique. Pour le GLDJQRVWLFGH¿EURVH)OH)LEUR6FDQ®DYDLWOHSOXVIDLEOHWDX[GHSDWLHQWVGDQVOD]RQH
eYDOXDWLRQGHOD¿EURVHKpSDWLTXH
JULVH6XLYDLHQWOHVWHVWVVDQJXLQVGHVHFRQGHJpQpUDWLRQ)LEUR0qWUH®, FibroTest® HW+pSDVFRUHSXLVOHVWHVWVVDQJXLQVGHSUHPLqUHJpQpUDWLRQ),%HW$35, /HVVHXLOVXWLOLVpVpWDLHQWUHVSHFWLYHPHQWSRXUOHV931HWOHV933)LEUR7HVW® : 0,27 et 0,84, FibroMètre® : 0,33 et 0,95 , Hépascore : 0,13 et 0,88 et FibroScan® : 5,6 et 13,8. Ces résultats sont très informatifs et peuvent être directement appliqués en pratique FOLQLTXH8QVHXOWHVWQRQLQYDVLIUDVVXUDQWF¶HVWjGLUHD\DQWXQHIRUWH931HQXWLOLVDQW ces seuils ci-dessus (qu’il faut bien sûr confronter au contexte clinique), permet ainsi de FRQFOXUHjO¶DEVHQFHGH¿EURVHVLJQL¿FDWLYHVDQVQpFHVVLWHUG¶DXWUHVWHVWV
/HUpVXOWDWGHVWHVWVGH¿EURVHHVWELHQFRUUpOpDX[VWDGHVKLVWRORJLTXHVGH¿EURVH>@
&¶HVWSRXUTXRLFHUWDLQVFRQFHSWHXUVGHWHVWVSURSRVHQWGHVFODVVL¿FDWLRQVGH¿EURVHTXL GRQQHQWXQHHVWLPDWLRQGXVWDGHKLVWRORJLTXHGH¿EURVHjSDUWLUGXUpVXOWDWGXWHVWQRQ invasif. Cette information, particulièrement utile en pratique clinique, doit cependant être prise avec beaucoup de précaution puisque les erreurs de classement sont plus fréquentes que lors d’une discrimination binaire. En effet, lorsqu’elles sont comparées au résultat de ODELRSVLHKpSDWLTXHFHVFODVVL¿FDWLRQVRQWXQHSHUIRUPDQFHGLDJQRVWLTXHTXLYDULHGH j>@
&RPELQDLVRQGHVtests non invasifs
Combinaison de l’élastométrie et d’un test sanguin
La première stratégie combinant deux tests non invasifs a été proposée en 2005. Il DpWpPRQWUpFKH]SDWLHQWVDWWHLQWVG¶KpSDWLWHFKURQLTXH&TXHODFRPELQDLVRQGX FibroScan® et du FibroTest® aurait permis d’éviter la pratique de la biopsie hépatique SRXUOHGLDJQRVWLFGH¿EURVHVLJQL¿FDWLYHFKH]SDWLHQWV>@/¶XWLOLVDWLRQ GHFHWDOJRULWKPHDXUDLWFRQGXLWjHIIHFWXHUXQVXLYLFKH]SDWLHQWVDXOLHXGH OHXUSURSRVHUXQWUDLWHPHQWVHORQOHVUpVXOWDWVGHODELRSVLHHWjWUDLWHUSDWLHQWV DXOLHXGHOHXUSURSRVHUXQVXLYL&HWDOJRULWKPHDDXVVLpWppWXGLpFKH]GHVSDWLHQWV DWWHLQWVG¶KpSDWLWHFKURQLTXH&jWUDQVDPLQDVHVQRUPDOHV>@HWYDOLGpGHIDoRQLQGp-pendante dans d’autres populations de patients atteints de maladie chronique du foie [53] ou d’hépatite chronique C [49, 54]. L’intérêt de la combinaison de l’élastométrie avec d’autres tests sanguins, comme le FibroMètre® [53, 55] ou l’Hépascore [49] a été FRQ¿UPpGDQVO¶KpSDWLWHFKURQLTXH&SRXUOHGLDJQRVWLFGH¿EURVHVLJQL¿FDWLYHPDLV pas pour le diagnostic de cirrhose, peut-être par manque de puissance des études [49, 55, 56].
L’utilisation de la combinaison de l’élastométrie avec un test sanguin (FibroTest®, FibroMètre® RX+pSDVFRUHDpWpUHFRPPDQGpHHQSUHPLqUHLQWHQWLRQFKH]OHVSDWLHQWVDW-teints d’hépatite C naïfs de traitement et sans comorbidité dans les Guidelines de l’EASL [57].
Combinaison de deux tests sanguins
Sebastiani et al.>@GDQVXQHSUHPLqUHpWXGHRQWSURSRVpFKH]OHVSDWLHQWVDWWHLQWV d’hépatite chronique C un algorithme (SAFE Biopsy) combinant de façon séquentielle deux tests sanguins : APRI en première intention et FibroTest® FKH] OHV SDWLHQWV QRQ FODVVpVSDUO¶$35,D¿QG¶DPpOLRUHUOHVSHUIRUPDQFHVGLDJQRVWLTXHVGHVVFRUHVSULVVpSD-rément. L’utilisation de cet algorithme aurait permis d’éviter une biopsie hépatique dans GHVFDVSRXUOHGLDJQRVWLFGH¿EURVHVLJQL¿FDWLYHHWGDQVSOXVGHGHVFDVSRXU FHOXLGHFLUUKRVH&HVUpVXOWDWVRQWpWpFRQ¿UPpVGDQVXQHFRKRUWHLQWHUQDWLRQDOHPXOWL- FHQWULTXHGHSDWLHQWVDWWHLQWVG¶KpSDWLWHFKURQLTXH&>@DLQVLTXHFKH]SD-tients atteints d’hépatite B [60]. Le principal inconvénient de l’algorithme SAFE Biopsy
HVWTX¶LOFRQGXLWjSURSRVHUXQHELRSVLHKpSDWLTXHDX[PDODGHVD\DQWOD¿EURVHODPRLQV sévère, ce qui réduit considérablement son intérêt pratique.
'¶DXWUHVDOJRULWKPHVRQWpWpSURSRVpVFKH]OHVSDWLHQWVDWWHLQWVG¶KpSDWLWH&FRPPH le FibroPaca [61], combinant le FibroTest®, l’APRI et l’index de Forns, et celui de Leroy [12] combinant le FibroTest® et l’APRI.
Comparaison des algorithmes
Dans une étude comparant ces différents algorithmes dans une population de 1 013 patients atteints d’hépatite chronique C, Sebastiani et al. [62] ont montré que les algo-rithmes SAFE Biopsy et FibroPaca avaient des performances similaires pour le diagnos-WLF GH ¿EURVH VLJQL¿FDWLYH HW GH FLUUKRVH PDLV SHUPHWWDLHQW G¶pYLWHU SOXV GH ELRSVLHV KpSDWLTXHV TXH O¶DOJRULWKPH GH /HUR\ UHVSHFWLYHPHQW HW SRXU OD¿EURVHVLJQL¿FDWLYH(Q¿QLODpWpVXJJpUpGDQVXQHSRSXODWLRQGHSDWLHQWVDW-teints d’hépatite C, que la combinaison du FibroScan® et du FibroTest® était plus perfor-mante que celle de l’algorithme SAFE BiopsySRXUODGpWHFWLRQGHOD¿EURVHVLJQL¿FDWLYH QRPEUHGHELRSVLHVKpSDWLTXHVpYLWpHVUHVSHFWLYHPHQWversusS PDLVSDVSRXUFHOOHGHODFLUUKRVHversus>@/HVDYDQWDJHVGHFRPEL-ner deux approches différentes, comme l’élastométrie et un test sanguin sont, d’une part, que l’élastométrie mesure l’élasticité hépatique qui est une propriété physique intrinsèque GXIRLHHWG¶DXWUHSDUWTXHOHVIDFWHXUVSRXYDQWQpJDWLYHPHQWLQÀXHQFHUOHVUpVXOWDWVGHV GHX[PpWKRGHVVRQWLQGpSHQGDQWV>@(Q¿QVLODFRPELQDLVRQGHVDOJRULWKPHVHVWELHQ YDOLGpHGDQVO¶KpSDWLWH&LOVUHVWHQWjYDOLGHUGDQVO¶KpSDWLWH%>@