E. Contourner les résistances physiques : ouvrir la barrière hémato-encéphalique par
3. Les paramètres : balance ouverture vs risques de dommages
Après la mise au point de cette méthode, de nombreuses études ont été menées afin d’optimiser les paramètres ultrasonores : la fréquence, la fréquence de répétition des impulsions, la durée des impulsions, l’amplitude, le temps d’exposition total, les bulles utilisées et leur dose (Figure 26, Tableau 6). Ces paramètres vont définir l’efficacité de l’ouverture, mais aussi le risque de survenue de dommages. Ces dommages incluent des œdèmes vasogéniques, mais aussi des pétéchies et extravasation d’hématies pouvant aller jusqu’à des hémorragies fatales ou des dommages du tissu sain dans la zone ciblée (Figure 27) (O’Reilly and Hynynen,
2012a; Shin et al., 2018).
Figure 26 : Les paramètres des US.
Chacun de ces paramètres peut être modifié, influençant l'efficacité de l'ouverture de la BHE, mais aussi le risque de survenue de complications. Adapté de (Shin et al., 2018).
Figure 27 : Exemple de balance ouverture/dommages : impact de la pression acoustique sur des rats traités.
L’ouverture est visible par l’entrée de bleu Evans dans le parenchyme cérébral sur les cerveaux entiers (Panel A), et sur des coupes coronales (Panel B). Des coloration H&E de coupes des cerveaux permettent d’identifier les dommages tissulaires (Panel C à 2X, Panel D à 10X). Alors que des pétéchies apparaissent à 0,6MPa, des hémorragies et dommages du tissu sont visibles à la pression plus élevée. (Shin et al., 2018).
Une ouverture de la BHE peut être obtenue avec des impulsions ultrasonores dont la durée varie de l’ordre de quelques microsecondes à quelques secondes. La tendance générale, infirmée pour quelques conditions particulières, est une efficacité de l’ouverture de la BHE et un risque d’effets secondaires augmentant avec la durée des impulsions (Beccaria et al., 2013; Choi et al., 2011; O’Reilly and Hynynen, 2012a; Shin et al., 2018).
Une ouverture a pu être obtenue pour des fréquences variant entre 28kHz et 10MHz
(Fan et al., 2015; Liu et al., 2010a). Le seuil du niveau acoustique pour une ouverture efficace
et sûre de la BHE est lié à la fréquence des US. En effet la probabilité et l’amplitude des phénomènes de cavitation dépendent fortement de la fréquence ultrasonore. Notamment, l’effet obtenu sur la BHE est plus particulièrement corrélé à l’index mécanique qui tient compte de cette dépendance: index mécanique = pic de pression réfractée / fréquence1/2 (Chu et al., 2016;
McDannold et al., 2008b). Aux très basses fréquences (par exemple 28kHz), l’index mécanique
pour obtenir une ouverture de BHE est très élevé, augmentant le risque de cavitation spontanée
et peu contrôlable lié aux germes de bulles endogènes. Des fréquences plus hautes sont donc en
général préférées. Les fréquences habituellement utilisées se situent entre 0.2 et 1,5MHz. La
limite haute de cette gamme de fréquence est surtout liée au fait que la majeure partie des
équipes utilise des approches transcrâniennes. À des fréquences plus élevées, le crâne réduit la pénétration des US, et empêche les traitements transcrâniaux efficaces. Dans le cas d’une application focalisée transcrânienne, un compromis est à trouver entre transmission des US à travers l’os (fréquences basses) et précision de la focalisation (fréquences élevées) (O’Reilly and Hynynen, 2012a; Shin et al., 2018).
La durée du traitement influence aussi les effets des US sur la BHE. Il est à noter que l’effet de l’ouverture augmente avec la durée du traitement jusqu’à une certaine mesure, mais que le risque d’induire des dommages aussi (O’Reilly and Hynynen, 2012a; Shin et al., 2018). L’efficacité est ensuite limitée par la durée de vie des MB dans la circulation (quelques minutes).
Il existe plusieurs formulations de MB typiquement utilisées avec les US pour l’ouverture de la BHE (tableau 6). Trois formulations de MB disponibles sur le marché sont le
plus fréquemment utilisées et ont été initialement développées et approuvées en tant qu’agents de contraste ultrasonore. Les bulles Definity® et Optison™ sont les plus utilisées aux Etats-Unis. En Europe, SonoVue® est la plus utilisée. D’autres types de MB optimisées pour l’ouverture ont aussi été proposées et évaluées sur des modèles animaux (Choi et al., 2010; Fan et al., 2015; Song et al., 2017; Vlachos et al., 2011). Le type de bulle va conditionner les
paramètres des US à utiliser. En particulier, la taille des bulles a démontré une importance dans le processus d’ouverture. Les bulles de plus grande taille (4-5 et 6-8 µm de diamètre) produisent une ouverture plus importante que les bulles de taille plus faible (1-2 µm de diamètre) pour une
même pression acoustique et une même fréquence (Choi et al., 2010; Samiotaki et al., 2012;
Vlachos et al., 2011). Une corrélation entre la fréquence des US et la taille des bulles va aussi
influencer l’ouverture. En effet la taille des bulles va conditionner la fréquence de résonnance
de celles-ci, et donc leur interaction avec le champ ultrasonore. Ces corrélations vont ainsi influencer l’ouverture de la BHE, mais aussi le risque de dommages (O’Reilly and Hynynen, 2012a; Shin et al., 2018).
SonoVue® Définity® Optison® Fabricant Bracco Diagnostics Bristol-Myers
Squibb Medical Imaging
GE Healthcare
Gaz encapsulé Sulfure hexafluoride (SF6)
Octafluoropropane (C3F8)
Octafluoropropane (C3F8)
Capsule Phospholipides Phospholipides Albumine
Diamètre moyen des bulles (mm) 2,5 1,1 - 3,3 2 - 4,5 Concentration en bulles (bulle/ml) 1 - 5 x 108 1,2 x 1010 5 - 8 x 108 Demi-vie (min) 2 1,9 1,3
Tableau 6 : Les trois MB les plus fréquemment utilisées pour l'ouverture de la BHE par US.
Chaque type de bulles diffère par sa composition (capsule et gaz), sa taille, sa demi-vie, mais aussi la concentration sous laquelle ils sont vendus.
Une étude publiée très récemment montre l’impact de plusieurs paramètres sur l’efficacité de l’ouverture, mais aussi sur la survenue de dommages (Figure 28) (Shin et al., 2018). L'ouverture de la BHE résultant de la combinaison de plusieurs paramètres, une analyse
de chaque paramètre indépendamment ne permet cependant qu'une analyse partielle de leur
impact. Cette étude, bien que non exhaustive et dans un modèle murin assez éloigné de l’homme, illustre bien l’existence de jeux de paramètres permettant un très bon compromis efficacité-sécurité. En revanche, afin de parvenir à ce compromis, les paramètres adéquats doivent être d’abord identifiés, puis appliqués de manière reproductible et précise, car la fenêtre efficacité-sécurité est limitée.
Figure 28 : L’impact des paramètres ultrasonores sur l’ouverture de la BHE au Bleu Evans (BE) et la survenue de dommages.
Cette étude a étudié l’impact de chaque paramètre indépendemment. L’ouverture de la BHE a été mesurée par le passage de BE, et les dommages tissulaires ont été classés par grade de gravité. Ces résultats sont cependant biaisés par le fait que l'efficacité de l'ouverture et la sécurité du procédé ne peut être imputé à la variation d'un seul paramètre, mais à la variation de plusieurs paramètres en même temps. Adapté de (Shin et al., 2018).
4. Les dispositifs utilisables pour l'ouverture de la barrière hémato-encéphalique par