Les transporteurs ABC dans l’efflux des chimiothérapies

La famille protéique des transporteurs ATP Binding Cassette (ABC) regroupe les gènes

molécules présentes dans un compartiment cellulaire, et les transporteurs activement dans un autre grâce à l’hydrolyse d’ATP (Figure 15).

Figure 15 : La structure et le fonctionnement des transporteurs ABC.

Les transporteurs ABC sont des protéines transmembranaires capables de prendre en charge un substrat dans un compartiment cellulaire, puis de le transporter activement dans un autre compartiment cellulaire, ou hors de la cellule. Cette prise en charge peut nécessite la liaison au préalable du substrat à une protéine de liaison au substrat (PLS). Ce transport actif requière l’hydrolyse d’ATP pour apporter l’energie nécessaire à ce transport. trois mécanismes existent, en fonction de l’utilisation de PLS et de la structure du transporteur. Adapté de (Wilkens, 2015).

Plusieurs transporteurs ABC sont impliqués dans l’efflux de chimiothérapies hors des

cellules. ABCB1 aussi connu sous le nom de glycoprotéine P (P-gp), et ABCG2 aussi connu sous le nom de BCRP (Breast Cancer Resistance protein) sont les pompes d’efflux les plus étudiées. Les protéines MRP (multidrug resistance protein) dans le sous-groupe C des transporteurs ABC ont aussi un rôle très important dans l’efflux de chimiothérapies (Vasiliou et al., 2009). Chacune de ces protéines a un spectre large de substrats permettant un efflux des cellules d’un nombre important de molécules dont beaucoup de chimiothérapies (Figure 16, Tableau 4). L’expression de ces transporteurs est normale dans certains organes comme les intestins, le foie, les reins ou le cerveau pour permettre de protéger le corps des molécules extérieurs toxiques. Cela se fait en les empêchant d’entrer dans le corps ou l’organe protégé, ou en permettant leur élimination (Hartz and Bauer, 2011; Hilgendorf et al., 2007; Leslie et al.,

2005). Les tumeurs qui se développent dans ces tissus peuvent alors garder ces propriétés de

résistance. L'expression de ces transporteurs peut aussi augmenter dans des cellules tumorales,

parfois induite par l'exposition à une chimiothérapie. Cela peut même arriver dans des tissus

qui les expriment peu (e.g. ABCB1 dans des cancers du poumon), montrant que cette forme de

résistance peut être acquise (Abolhoda et al., 1999). La Pgp (ABCB1), BCRP (ABCG2) et

MRP1 (ABCC1) sont les plus impliqués dans le développement de ces phénotypes résistants

dans de nombreux cancers (Vander Borght et al., 2008; Yang et al., 2010; Yoh et al., 2004). Il

est important de noter que certains transporteurs ABC ont un impact sur la survie des patients

dans différents cancers, sans pour autant être impliqués dans l'efflux de chimiothérapies. Par

exemple, le transport des lipides tels que le cholestérol, qui est crucial dans le développement

des tumeurs, implique des transports actifs faisant beaucoup intervenir des transporteurs de la

famille ABCA (Davis et al., 2004; Lee et al., 2013; Sato et al., 2007; Smith and Land, 2012;

sphingosine-1-phosphate, les prostaglandines et les leucotriènes qui modulent le système immunitaire,

induisent l'angiogenèse et dérégulent les mécanismes de l'apoptose et de l'inhibition de la

prolifération sont aussi activement transportés par des transporteurs de la famille ABCC et

ABCA (Harris et al., 2002; Ihara et al., 2007; Kimura et al., 2000; Lee et al., 1999;

Mezhybovska et al., 2006; Sato et al., 2007; Vasiliou et al., 2009; Yu et al., 2015). ABCB1,

ABCC1, ABCC4 et ABCG2 ont montré un rôle dans les systèmes de contrôle du cycle cellulaire

et de l'apoptose indépendamment d'efflux de chimiothérapies (Bhattacharya et al., 2007; Ihara

et al., 2007; Kuss et al., 2002; Pallis and Russell, 2000; Peaston et al., 2001; Robinson et al.,

1997; Sassi et al., 2008; Sato et al., 2007). La migration, l'invasion et le processus métastatique sont aussi influencés par des transporteurs ABC tels qu’ABCB1, ABCC1 et ABC4 (Colone et al., 2008; Yu et al., 2015; Zöchbauer-Müller et al., 2001).

Dans le SNC, l’expression de ces transporteurs ABC par de nombreux types cellulaires contribue à la protection des neurones et au maintien de l’homéostasie du cerveau (Hartz and Bauer, 2011). Le profil d’expression de cette large famille protéique des transporteurs ABC est

cependant peu documenté dans le GBM, mais est en faveur d'un efflux important de par

l'expression important de ces transporteurs dans le cerveau (Housman et al., 2014).

Concernant le TMZ, utilisé pour le traitement du GBM, il n'est jamais décrit comme

étant substrat de pompes d'efflux (Kunjachan et al., 2013). En réalité, quelques études tendent à montrer qu’il est un substrat des pompes ABCB1 et ABCG2 (Goldwirt et al., 2014). La surexpression de ces transporteurs, ainsi que leur polymorphisme (e.g. substitution C1236T de

ABCB1 de bon pronostic) vont modifier la réponse des patients atteints de GBM au TMZ

Figure 16 : Les chimiothérapies subtrates des pompes d'efflux majeures.

Les transporteurs ABC peuvent prendre en charge et effluer hors des cellules de nombreuses chimiothérapies. Chaque transporteur ABC peut prendre en charge plusieurs chimiothérapies, et une chimiothérapie peut être prise en charge par plusieurs transporteurs ABC. Anthcrls: anthracyclines, Campto: camptothecine, Epiphtx: epipodophyllotoxines, MetAgs: agents méthylants, MTX: méthotrexate, PurAns: analogues aux purines, TKIs: inhibiteurs de tyrosine kinase, VincaAls: vinca alkaloïdes. Adapté de (Kunjachan et al., 2013).

Antimétabolites ^Agents alkylants Antibiotiques antinéoplasiques Anthracycl ines Inhibiteurs de topoisomérase ^Autres Anti-mitotiques _Inhibiteurs de tyrosine kinase Taxanes et epothilones Vinca-alcaloïdes

ABCB1 Mitoxantrone ^Plusieurs

molécules Plusieurs molécules Actinom ycine-D Plusieurs molécules Plusieurs molécules Plusieurs molécules ABCC1 Méthotrexate Agents méthylants (chlorambucil, melphalan) Plusieurs

molécules ^{Etoposide Vincristine}

ABCC2 Méthotrexate SN-38 (métabolite actif de l'irinotecan) Vinblastine

ABCC3 Méthotrexate Etoposide

ABCC4 ^Nucléosides monophosphates ABCC5 ^Nucléosides

monophosphates

ABCG2 Méthotrexate Mitoxantrone ^Plusieurs

molécules

Plusieurs molécules

Plusieurs molécules Tableau 4 : Les chimiothérapies subtrates des pompes d'efflux majeures.

Les transporteurs ABC peuvent prendre en charge et effluer hors des cellules de nombreuses chimiothérapies. Chaque transporteur ABC peut prendre en charge plusieurs chimiothérapies, et réciproquement. « Plusieurs molécules » indique que plusieurs membres de la famille de chimiothérapie sont substrats. D'après les informations décrites par (Kunjachan et al., 2013; Sparreboom et al., 2003).