E. Contourner les résistances physiques : ouvrir la barrière hémato-encéphalique par
5. Les agents anti-tumoraux utilisés avec une BHE ouverte par ultrasons
L’impact de l’ouverture de la BHE par US sur le passage et l’efficacité des traitements a été évalué pour plusieurs molécules. De nombreuses chimiothérapies et anticorps ont été
testées (Tableaux 7 et 8) et des études récentes s’intéressent au passage d’acides nucléiques
(Tableau 9). Plusieurs formulations en nanoparticules incluant des formes liposomales ont fait l’objet d’études en association à une ouverture de la BHE par US. Cette encapsulation de la molécule thérapeutique permet de la protéger et donc d’accroitre sa demi-vie plasmatique et dans le tissu. Les nanoparticules vont aussi contribuer à masquer la molécule thérapeutique des systèmes d’efflux. Le déchargement lent des nanoparticules va aussi permettre une diffusion plus longue de la molécule thérapeutique, permettant une exposition des cellules tumorales plus
durable. Il a aussi été décrit que le phénomène de force de radiation acoustique pousse les
nanoparticules vers le parenchyme cérébral au travers de la BHE alors ouverte dans le champ
ultrasonore (Baghirov et al., 2018). Les anticorps, les liposomes et les nanoparticules étant
parmi les plus grosses molécules/particules qui soient utilisées en médecine, le bénéfice de les
associer à une ouverture de la BHE par US démontre l’efficacité de cette ouverture, et permet
Chimiothérapie Modèle Résultats Référence
Doxorubicine
Rat (sain) Augmentation de passage (Treat et al., 2007)
Rat (sain) Augmentation de passage (Park et al., 2012b)
Rat (modèle de gliome C6)
MB conjuguées à des nanoparticules (SPIO) chargées en doxorubicine.
Augmentation de l’accumulation de doxorubicine
(Fan et al., 2013a, 2016)
Souris SCID (modèle de gliome
humain GBM8401) Augmentation de passage mesuré par microdialyse (Lin et al., 2018)
Doxorubicine liposomale
Rat (modèle de gliome C6)
Doxorubicine encapsulée dans des liposomes cationiques (DOX-CLs)
Suppression de la progression tumorale et rallongement de la survie des rats.
(Lin et al., 2015)
Rat (modèle de gliome C6) Augmentation de passage
Forte suppression tumorale (Zhao et al., 2015)
Rat (modèle de gliome 9L) Contrôle de la progression tumorale et augmentation de la survie.
(Treat et al., 2009, 2012)
Souris (modèle de gliome) Retard dans la progression tumorale. (Yang and Horng, 2013a)
Chimiothérapie Modèle Résultats Référence
Doxorubicine liposomale (suite)
Souris (modèle de gliome GBM-8401)
Augmentation de passage
Inhibition significative de la croissance tumorale comparée au groupe avec chimiothérapie seule.
(Yang et al., 2012a, 2012b, 2012c)
Rat (modèle de gliome 9L) Suppression tumorale complète et survie augmentée de 100%. (Aryal et al., 2013)
Rat (modèle de gliome 9L) Augmentation de passage (Aryal et al., 2013)
Rat (modèle de gliome 9L à
différents stades) Augmentation de passage (Aryal et al., 2015)
Deux modèles de GBM de souris syngéniques (GL261 et SMA-560)
Augmentation de passage
Augmentation significative de la survie et progression plus lente.
(Kovacs et al., 2014)
Chimiothérapie Modèle Résultats Référence
Doxorubicine
liposomale (suite) Souris (modèle de gliome)
Doxorubicine encapsulée dans des liposomes de polymères conjugués à des groupements folates (FPD).
Association des FPD + GMBL / US conduisant aux meilleurs effets anti-gliome avec augmentation significative de la survie globale.
(GMBL : cf ligne sur les inhibiteurs de TGFβ1)
(Chen et al., 2015)
Epirubicine Rat (modèle de gliome C6)
Conjugaison sur des nanoparticules magnétiques. Augmentation de passage
Meilleur contrôle de la progression tumorale.
(Liu et al., 2010b)
Irinotecan Lapin (sain) Augmentation de passage (Beccaria et al.,
2015)
Témozolomide
Rat (modèle de gliome)
Augmentation de passage
Meilleur contrôle de la progression tumorale. Augmentation de survie.
(Wei et al., 2013)
Lapin (sain) Augmentation de passage (Beccaria et al.,
Chimiothérapie Modèle Résultats Référence
BCNU
Rat (modèle de gliome C6)
Augmentation de passage Augmentation de survie.
Meilleur contrôle de la progression tumorale.
(Liu et al., 2010c)
Rat (modèle de gliome C6) Conjugaison ou non sur des nanoparticules magnétiques.
Augmentation de passage (Chen et al., 2010)
Rat (modèle de gliome C6)
MB chargées en BCNU : augmentation de la demi-vie du BCNU.
Suppression de la progression tumorale. Augmentation de la survie.
(Ting et al., 2012)
Rat (modèle de gliome C6)
Développement d’un ciblage par des MB conjuguées au VEGF-R2 chargées en BCNU.
Augmentation de passage local par le couplage au VEGF-R2 et par l’ouverture de la BHE par US.
Ralentissement de la progression tumorale. Augmentation de survie.
(Fan et al., 2013b)
Carboplatine Primates non humains (sain) Augmentation de passage (Goldwirt et al.,
2015)
Cisplatine liposomal Souris (modèles de gliome) Ralentissement de la progression tumorale. (Yang and Horng, 2013b)
Chimiothérapie Modèle Résultats Référence
Nanoparticules
chargées en cisplatine Rat (modèle de gliome 9L)
Augmentation de la demi-vie du cisplatine par la formulation en nanoparticules.
Augmentation de passage
Ralentissement de la croissance tumorale.
(Timbie et al., 2017)
Méthotrexate
liposomal Rat (sain)
Liposomes chargés en méthotrexate couplés aux MB.
Augmentation de passage (Wang et al., 2014)
Méthotrexate Lapin (sain) Augmentation de passage (Mei et al., 2009)
Inhibiteurs de TGFβ1 Souris (modèles de gliome)
MB conjuguées à des groupements des-octanoyl ghreline (GMB) chargées en inhibiteur de TGFβ1 (LY364947) (GMBL) Augmentation de passage
(Chen et al., 2015)
Cytarabine Rat (sain) Augmentation de passage (Zeng et al., 2012)
Paclitaxel liposomal Souris NUDE (xénogreffe de U87 : lignée de GBM humain)
Augmentation de passage
Ralentissement de la progression tumorale Augmentation de la survie.
(Shen et al., 2017)
Tableau 7: Les chimiothérapies ayant été utilisées avec une ouverture de la BHE par US sur différents modèles animaux.
Anticorps Modèle Résultats Référence Bevacizumab
(avastin)
Souris (modèle de glioma U87) Augmentation de passage
Ralentissement significatifs de la progression tumorale. Augmentation significative de la médiane de survie.
(Liu et al., 2016b)
Anticorps anti-VEGF-R2
Rat (modèle de gliome C6) Développement d’un ciblage par des MB conjuguées au VEGF-R2 chargées en BCNU.
Augmentation de passage local par le couplage au VEGF-R2 et par l’ouverture de la BHE par US.
(Fan et al., 2013b)
Trastuzumab Rat (modèle de métastase cérébrale de cancer du sein)
Augmentation de la survie (Park et al., 2012a)
Rats (modèle de métastases cérébrales de cancer du sein) (cellules HER2-positives derivées d’une métastase cérébrale d’un cancer du sein humain : MDA-MB-361).
Trastuzumab + pertuzumab
Inhibiteur de la croissance tumorale
Anticorps Modèle Résultats Référence Pertuzumab Rats (modèle de métastase
cérébrale de cancer du sein) (cellules HER2-positives derivées d’une métastase cérébrale d’un cancer du sein humain : MDA-MB-361).
Trastuzumab + pertuzumab
Inhibition de la croissance tumorale
(Kobus et al., 2016)
Herceptin Souris (saines) Augmentation de passage (Kinoshita et al., 2006a)
Tableau 8 : Les anticorps ayant été utilisés avec une ouverture de la BHE par US sur différents modèles animaux.
Acides nucléiques Modèle Résultats Référence shARN anti-birc5 encapsulés dans des liposomes décorés de
peptides Asn-Gly-Arg (NGR) qui ciblent les gliomes qui sur-expriment CD13 (shBirc5-lipo-NGR) eux même liés aux MB
Rat (modèle de gliome C6)
Hausse de passage des shBirc5-lipo-NGR par la procédure ultrasonore Extinction de la cible.
(Zhao et al., 2018)
Tableau 9 : Les acides nucléiques ayant été utilisées avec une ouverture de la BHE par US sur différents modèles animaux.