Les dispositifs utilisables pour l'ouverture de la barrière hémato-encéphalique par

Les petits animaux (i.e. souris, rat, lapin), ont des crânes assez fins pour être traversés

par les US avec une distorsion et une atténuation acceptable et reproductible. Les US peuvent

alors être directement appliqués en transcrânien. Les dispositifs consistent en un transducteur ultrasonore relié à un générateur. Chez les petits rongeurs, l’animal est placé la tête en face du transducteur, avec de l’eau ou du gel de couplage échographique pour établir le contact entre le transducteur et le scalp de l’animal et assurer la transmission des ondes. Aucune bulle ne doit interférer avec les US. Ainsi, de l’eau dégazée est utilisée. Deux modèles principaux existent.

Dans le premier, le système positionne la souris au-dessus du transducteur. Le transducteur est immergé dans de l’eau dégazée, et la tête de la souris est positionnée au-dessus du transducteur, avec le scalp dans l’eau (Figure 29). Dans le second système, le transducteur est positionné au-dessus de la tête de la souris. Le transducteur peut être situé dans un réservoir d’eau dégazée. L’onde acoustique va alors traverser l’eau, puis une membrane perméable aux US, puis du gel

à échographie faisant le lien avec le scalp. Il est aussi possible d’établir directement le contact entre le transducteur et l’animal avec du gel à échographie (Figure 30 et 31). Ce système est mieux adapté pour une utilisation sur une souris dans un cadre de stéréotaxie, et permet un

Figure 29 : Un dispositif d'ouverture de la BHE par US : système immergé sous l'animal.

Le transducteur ultrasonore est positionné au fond d'une cuve remplie d'eau dégasée. L'animal est positionné avec la tête au dessus, le scalp dans l'eau. L'eau établira le contact entre les transducteur et l'animal pour permettre aux US d'attendre le cerveau. Adapté de (McDannold et al., 2011)

Figure 30 : Un dispositif d'ouverture de la BHE par US : système en réservoir d'eau au-dessus de l'animal.

Le transducteur est positionné au dessus de l'animal. Le tranducteur est dans une cuve d'eau dont une partie du fond est constitué d'une membrane perméable aux US. Le contact entre cette membrane et l'animale est alors permis par du gel utilisé généralement en imagerie échographique. Ce dispositif est compatible avec le positionnement de la souris dans un cadre de stéréotaxie. Adapté de (Shin et al., 2018)

Figure 31 : Un dispositif d'ouverture de la BHE par US : système en contact direct par gel à échographie.

Ce système utilise un transducteur mobile, qu'il est possible de placer sur l'animal en établissant le contact par du gel à échographie. Ce dispositif est plus adapté aux gros modèles tels que le lapin. Il est aussi utilisable sur des animaux positionnés dans un cadre de stéréotaxie. (Beccaria et al., 2013)

Chez les animaux de plus grandes tailles tels que les primates, incluant l’homme, le

crâne plus épais va provoquer une distorsion et une atténuation des US qui le traverseront. Aujourd’hui, deux types de systèmes existent.

Le premier type de système utilise des champs ultrasonores focalisés. La surface

émettrice est alors une portion de sphère apposée à la tête du patient, le point focal concentrant l’énergie ultrasonore se situe donc au centre de la sphère, dans le cerveau. L’onde traversant les zones intermédiaires entre le transducteur et le point focal, y compris l’os du crâne, est suffisamment faible pour ne pas induire d’effets. Le grand contraste d’amplitude de pression

entre le point focal et le reste des tissus (gain focal) limite la zone traitée à un très petit volume, ce qui permet un traitement potentiellement précis spatialement, mais long s’il faut balayer une zone large avec cette petite zone focale. La surface émettrice peut être découpée en un grand nombre d’éléments indépendants permettant d’appliquer des déphasages (retards) de l’onde émise par chacun d’eux afin de déplacer électroniquement le point focal avec précision et sans nécessiter de mouvement mécanique (Figure 32). Ces dispositifs sont généralement couplés à

des appareils IRM afin de contrôler la qualité de focalisation de l’onde sur la zone ciblée et

éventuellement de la corriger. Il est possible d’exploiter les images IRM ou des images TDM

(TomoDensitoMétrie) acquises au préalable pour ajuster la focalisation et l’amplitude des US

et de compenser et corriger les distorsions du signal induites par le crâne. Un système de coussin d’eau permet d’établir la jonction entre les transducteurs et le scalpe du patient. Ce type de système focalisé initialement développé pour l’ablation thermique par HIFU, est à ce jour le plus utilisé pour des essais sur l’ouverture de la BHE in vivo. Des systèmes d’US focalisés transcrâniens sont utilisés par l’équipe du Dr Hynynen, mais aussi par l’équipe des Dr McDannold et Konofagou dont les travaux ont permis de développer ce procédé et ces

dispositifs. Ces recherches ont permis à la société Insightec de développer des dispositifs

utilisables pour traiter des humains (essais cliniques phase 1 NCT02343991, NCT02986932 en

cours). La société NaviFUS développe un système similaire en essayant de s’affranchir de la nécessité d’une imagerie IRM simultanée.

Malgré son caractère extracorporel et minimalement invasif, l’approche focalisée transcrânienne a de fortes limitations. En effet, la transmission des US à travers le crâne est peu

efficace et surtout très variable. Or, comme discuté plus haut, la plage de pression acoustique

nécessaire pour obtenir une ouverture de BHE sûre et efficace est étroite et ne peut pas s’accommoder de cette variabilité. Ainsi, pour compenser partiellement cette variabilité, des

mécanismes complexes de monitoring et de rétrocontrôle sont nécessaires. De plus, le couplage

acoustique entre le transducteur focalisé extracorporel et la tête du patient nécessite un rasage

complet des cheveux, et un mécanisme de refroidissement complexe pour évacuer la chaleur générée par l’onde atténuée par le scalp et par le crâne. L’alignement entre le point focal du transducteur et la zone à traiter nécessite un système de positionnement compliqué soit sous contrôle IRM soit avec une approche stéréotaxique. Il est difficile d’atteindre avec un système extracorporel focalisé les zones proches de l’os du crâne, ce qui limite les traitements à des zones relativement profondes. Enfin, ouvrir la BHE sur un grand volume nécessite de balayer

le point focal et peut donner des temps de traitements prohibitifs avec plusieurs injections de

MB. Au final, malgré un caractère extracorporel et minimalement invasif a priori très attractif,

les US transcrâniens focalisés sont limités à des indications nécessitant uniquement une

ouverture sur des zones relativement profondes et peu volumineuses, et les traitements peuvent

être lourds surtout dans le cas de cures répétées : longue immobilisation du patient dans un IRM

(plusieurs heures), rasage des cheveux, et système ultrasonore complexe et onéreux (O’Reilly

and Hynynen, 2012b).

Pour pallier à ces limitations, sous l’idée du Pr Alexandre Carpentier, la société CarThera a développé un transducteur implantable dans l’épaisseur de l’os : le SonoCloud®. Il peut être implanté dans un trou de trépan lors d’une chirurgie pour exérèse, ou lors d’une courte intervention sous anesthésie locale. Le scalpe est alors remis par-dessus. L’implant SonoCloud®

est aussi IRM compatible en raison de ses matériaux, afin de permettre l’imagerie de suivi des patients, et le contrôle de l’ouverture de la BHE. Le SonoCloud® est activé grâce à une aiguille transdermique de connexion électrique reliant le générateur au transducteur, et permettant son

activation. Les US émis ne sont pas focalisés, et permettront alors une ouverture de la BHE

la barrière osseuse étant supprimée, une pression acoustique très précise et reproductible peut être générée dans la zone ciblée en utilisant une calibration préalable de l’implant, sans nécessiter de système de monitoring ou de rétrocontrôle (Figure 33).

Figure 32 : Les dispositifs pour l'envoi d'US focalisés dans ce cerveau de patients humains.

Deux sociétés travaillent au développement de ces appareils: NaviFus (gauche) et insightec (droite).

Figure 33 : Le dispositif développé par CarThera : le SonoCloud®.

Ce dispositif implantable dans l'épaisseur du crâne dans un trou de trépan permet d'envoyer des US dans le cerveau des patients. Son activation est permis par un système d'aiguille établissant le contact avec le générateur.