1. Introduction
1.6. L’oncogène c-Myc
Les oncogènes peuvent mener au développement néoplasique, seuls ou en présence d’autres facteurs185. Ras, raf, src et myc sont des exemples de ces gènes186. Fréquemment, les
21 oncogènes seront exprimés constitutivement. Ces gènes vont permettre la prolifération cellulaire aberrante en dérégulant des voies de signalisation comme AKT ou ERK186. Par exemple, b-Raf est souvent activé constitutivement chez les mélanomes et les cancers colorectaux, ovariens187, thyroïdiens188-189 et pulmonaires190-191. De tous ces oncogènes, c- Myc est le plus étudié pour ces multiples rôles lors de la régulation cellulaire.
Parmi les facteurs nécessaires pour favoriser l’apparition tumorale, plusieurs types de cancer possèdent une expression aberrante de proto-oncogènes185. Le gène c-Myc fait partie de cette catégorie. Chez de nombreuses tumeurs, c-Myc est surexprimé, causant un dérèglement du cycle cellulaire. C-Myc est un facteur de transcription ciblant des gènes impliqués dans la promotion du cycle cellulaire. De plus, il est connu pour réprimer plusieurs candidats freinant le cycle cellulaire192. Finalement, il possède également un rôle de protection contre l’apoptose193. Il est possible de concevoir la présence particulièrement grande de c-Myc au sein des processus biologiques.
1.6.1. Le rôle de répresseur génique de c-Myc
Il n’y a plus de doute possible, le facteur de transcription c-Myc possède un rôle d’activateur, mais également de répresseur génique. En effet, les évidences se sont accumulées au cours des années, portant sur différents complexes répresseurs comme c- Myc/Miz1/Max82-89 ou c-Myc/KDM5B/TFAP2C105. Par conséquent, il est facile de visualiser toute la finesse cellulaire derrière les mécanismes de répression impliquant c- Myc et son importance pour mieux s’outiller face au cancer.
En premier lieu, il incombe de porter l’attention sur l’un des premiers complexes répressifs publiés au fil des ans, soit l’interaction c-Myc/Miz1/Max82-89-92-97 (Figure 4A). En effet, plusieurs chercheurs ont démontré l’étendu d’un tel partenariat pour la répression génique au sein des cellules tumorales. Par exemple, des chercheurs ont prouvé que ce complexe était présent au promoteur du gène C/EBPδ et le réprimait, chez des cellules épithéliales mammaires en prolifération82-89. De plus, ce complexe a été découvert au promoteur du gène GADD153, par immunoprécipitation de la chromatine chez les cellules Rat-192. Le complexe c-Myc/Max/Miz1 s’ait aussi révélé être répresseur du gène p15 chez des cellules MEFs97. Dans le même sens, un autre laboratoire a utilisé un criblage pour découvrir 67 gènes inhibés par le complexe c-Myc/Miz1. En utilisant un mutant (MycV394D)
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empêchant le lien entre c-Myc et Miz1, il a trouvé qu’il y avait une forte diminution de l’expression de ces 67 gènes seulement avec un vecteur exprimant c-Myc en comparaison au vecteur mutant88. Par la suite, il a été démontré que Miz1 et c-Myc répriment plusieurs gènes de la famille Hox100, p21104, des membres DNRG102-103 ou un membre de la voie de signalisation Wnt, WIF-1101. Il est intéressant d’ajouter que le complexe de répression entourant c-Myc peut varier. En effet, il a été confirmé que c-Myc/Miz1/Gfi-1 pouvait réprimer le gène p2190, mais également le gène p1591. Ces expériences ont donc permis d’approfondir les connaissances entourant le dynamisme derrière la répression par c-Myc, passant par le partenaire Miz1.
Ensuite, bien que certaines études aient stipulé une répression de c-Myc/Miz1/Max, d’autres laboratoires ont illustré différents mécanismes de répression entre c-Myc et Max indépendant de Miz1. Une étude a même mis en lumière lors d’un criblage la dépendance de c-Myc à Max pour réprimer plusieurs gènes93. De plus, en 2004, c-Myc/Max ont été directement trouvés au promoteur des gènes GADD45a et GADD153 chez les cellules Rat- 192. Également, ces deux protéines ont été associées à la répression du gène p2796. Il est
facile de deviner toute la complexité en arrière des processus de répression par c-Myc et l’étendu des recherches qu’il reste à faire pour mieux les comprendre.
Il est à souligner également que plusieurs publications ont établi qu’il y a un équilibre entre les complexes de facteurs de transcription, c-Myc/Max, Max/Max et Max/Mad, pour réguler les gènes cibles95-99 comme ODC94 ou hTERT98. Cet équilibre est particulièrement pratique pour établir des ajustements fins lors des processus biologiques chez les cellules saines, mais également très complexe à étudier lors de pathologies comme le cancer.
23 Par la suite, il faut mentionner qu’un autre complexe a été impliqué lors de la répression de plusieurs gènes. Il s’agit du complexe c-Myc/Sp1 (Figure 4B). En fait, Gartel (Gartel, 2001) a illustré le rôle de ce complexe pour la répression du gène p21 chez les cellules d’adénocarcinome du colon Caco-278-81. Également, un autre scientifique a montré qu’un complexe Sp1/Smad2-3/c-Myc pouvait interagir ensemble pour causer une répression du gène p15Ink4B chez la lignée cellulaire HaCaT79-81 (Figure 4C). Lors de l’utilisation d’un nouvel inhibiteur d’histones déacétylases, le Phenethylisothiocyanate (PEITC), Wang (Wang, 2008) a démontré une nouvelle fois l’action du complexe répressif c-Myc/Sp1 sur le gène p21, mais chez le cancer de la prostate. Ainsi, suite au traitement avec le PEITC, le promoteur du gène p21 avait perdu la protéine c-Myc, en plus de devenir hypométhylé et actif84. De surcroît, la présence d’un complexe répresseur c-Myc/Sp1/Max au promoteur du gène BRD7 a également été publiée, bien que seul c-Myc semblait le réguler négativement85. Une expérience similaire a montré que Sp1/c-Myc pouvait réprimer le gène BAG2 chez les cellules TRE29387. Par ailleurs, le complexe c-Myc/Sp1 a même été publié chez des cellules T du système immunitaire de patients infectés par le HIV en latence. En fait, la présence des trois protéines c-Myc/Sp1/Hdac1 a été remarquée au niveau du promoteur HIV latent83. Ces résultats dévoilent une nouvelle fois la variabilité entre les différents mécanismes de répression cellulaire engendrés par la protéine c-Myc.
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Au cours des dernières années, plusieurs laboratoires ont découvert d’autres partenaires ou processus permettant une répression par c-Myc. Par exemple, il a bien été illustré qu’une interaction entre c-Myc/KDM5B/TFAP2C (Figure 5) menait à la répression du gène p21 chez les cellules MCF-7105, confirmant l’implication potentiel de membres de la famille d’histone 3 lysine 4 demethylases JARID1 avec c-Myc106. De plus, il a été prouvé que la répression par c-Myc pouvait impliquer des histones déacétylases comme HDAC183 et HDAC3108 ou des DNA methyltransférases comme DNMT3a et DNMT3b109, chez plusieurs gènes. Cependant, c-Myc a été démontré comme pouvant réprimer non seulement des gènes, mais aussi des microARNs. Ainsi, il a été publié que c-Myc était responsable de la répression du miR-26a, un microARN ayant des vertus d’atténuation de la prolifération cellulaire, chez des cellules d’un lymphome murin107.
En conclusion, il apparait évident que c-Myc joue un rôle majeur lors de la répression de plusieurs gènes engagés dans une grande variété d’activité cellulaire comme p2178-81 ou Gas129. Avec les années, beaucoup études ont démontré l’implication de plusieurs partenaires potentiels pour exercer le rôle de répresseur attribué à c-Myc. Bien que Sp1 ou Miz1 semble faire partie de ce complexe empêchant la transcription de gènes, certains scientifiques se posent la question à savoir si ces deux partenaires sont bien nécessaires pour que c-Myc parvienne à exécuter sa répression86. D’autres publications futures pourront permettre de mieux cerner les différents rôles intermoléculaires joués par cet ensemble très complexe de facteurs de transcription.
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