Le code des histones

Initialement, les chercheurs attribuaient l’acétylation des histones à des gènes ouverts, permettant leur expression, et les marques de méthylation à des gènes fermés115. Rapidement, ces derniers ont compris que l’épigénétique était beaucoup plus subtile et complexe qu’à prime abord. En effet, il a été démontré au fil des ans que l’acétylation et la méthylation dépendaient plutôt de la position de ces marques sur les histones. Par exemple, la méthylation au niveau H3K4 ou H3K36 a été associée à l’activation115. De plus, une

balance entre l’acétylation et la méthylation a été décrite régulièrement, impliquant la présence des deux groupements au même promoteur. De ce fait, la transcription est active ou non dépendamment de la proportion d’un groupement en comparaison à l’autre56. Il apparait évident que beaucoup de recherches reste à effectuer pour déceler toute la finesse auquel le code des histones est soumis.

1.5.1.1. Les marques activatrices

Il existe plusieurs marques d’histones présentes au promoteur des gènes en transcription. Cependant, H3K4 et H3K36 sont les deux marques les mieux connues et étudiées

présentement pour mieux comprendre les mécanismes entourant leur régulation chez les cellules tumorales.

H3K4 : La marque H3K4 a été associée à l’activation de gènes lorsqu’elle était di- ou tri-

méthylée. Par conséquent, il a été démontré que les cellules tumorales pouvaient utiliser des histones déméthylases comme LSD1 ou JARID1 pour éliminer des groupements méthyles

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et restreindre l’activation du gène118. Dans de telle situation, il a été montré qu’il est fréquent de retrouver de la méthylation à l’ADN apporté par la famille DNMT afin d’y maintenir le gène fermé196. De plus, la marque d’activation H3K4me3 a été rapportée pour

être important pour la phase d’initiation de la transcription avec les marques H3K9ac et

H3K14ac198. En outre, la marque H3K4 est l’une des principales menant à l’activation

génique afin d’entamer la transcription des gènes.

H3K36 : Autre marque d’importance, H3K36 a été associé avec l’élongation lors du processus

de transcription. Par conséquent, il est fréquent d’y retrouver un groupement tri-méthyle lorsque le gène est activé et produit de l’ARNm198. De plus, il a été démontré que des histones méthylases comme KDM5B pouvaient éliminer des groupements méthyles sur H3K36 afin d’induire la polymérase en pause transcriptionnelle107. Par conséquent, il s’agit

d’une marque d’activation importante pour permettre l’élongation de la polymérase.

1.5.1.2. Les marques répressives

Dans le cadre de la biologie cellulaire, les marques de répression au niveau des histones sont très importantes. En effet, elles permettent d’atténuer l’expression de gènes néfastes pour la cellule comme ceux impliqués dans les voies apoptotiques, mais importants lorsque survient une nécessité, ce qui ne serait plus possible en présence d’une délétion197. Par contre, la répression épigénétique permet aux cellules tumorales d’éteindre des gènes qui seraient susceptibles de les restreindre. Or, ces études sont très importantes pour mieux cerner les processus cellulaires comme la répression épigénétique dans l’optique d’apporter de nouvelles thérapies anti-tumorales.

H3K9 : La marque de répression H3K9me3 a été associée à l’hétérochromatine, dévoilant

bien son rôle lors de la répression115-116-117. La famille de protéine HP1 a également été prouvée comme élément stabilisateur de cette marque de répression et de l’état d’hétérochromatine115. En effet, cette liaison a été montrée comme possible par le chromodomaine de la protéine HP1 se liant à la marque H3K9me3115. D’une part, les

protéines SETDB1, SUV39H1, SUV39H2, EHMT1 et EHMT2 ont été publiées comme des actrices lors de la modification de l’histone 3 en H3K9me3116-117.

17 H3K27me3 : Cette marque de répression a été prouvée comme étant ajoutée par le complexe

PRC2116-117. Récemment, deux autres protéines, AEBP2 et JARID2, ont été illustrées comme pouvant jouer un rôle lors de la modification de cette marque de répression116. Au final, il faut ajouter qu’il existe d’autres marques de répression permettant la régulation épigénétique comme H4K20me3129, une marque pouvant jouer des rôles d’activation, de

répression ou même de réparation de l’ADN selon les circonstances. Ces marques sont de plus en plus étudiées pour apporter de nouvelles perspectives contre le cancer.

1.5.1.3. Les régulateurs épigénétiques

La régulation épigénétique est un processus biologique très complexe impliquant plusieurs joueurs comme les facteurs de transcription ou des protéines modifiant la configuration de la chromatine pour permettre la transcription ou non. Au fil du temps, les chercheurs ont su démontrer toute l’importance des protéines responsables de la modulation de la chromatine, soit les DNA méthyltransférases, les histones méthyltransférases, les histones déacétylases, les histones acétylases ou les histones deméthylases118-122-130. De plus, il a été prouvé que ces acteurs pouvaient être dérégulés afin de transcrire des gènes favorables au cancer et d’empêcher la transcription d’autres gènes nuisibles au développement des cellules tumorales130.

Tout d’abord, la famille HDAC a été illustrée pour enlever les groupements acétyle des histones130. Elle se divise en quatre classes composées des HDAC1 à HDAC11 et des SIRT1 à SIRT7203. Par ailleurs, il a été publié fréquemment que les HDACs pouvaient être dérégulés chez plusieurs types de cancer comme celui du colon ou du sein122. Par exemple, les gènes p15139, p21140-141 et p27141 ont été dévoilés comme pouvant être réprimés par les HDACs. Il existe donc des inhibiteurs chimiques contre les HDACs en essais cliniques afin d’être utiliser pour les empêcher de réprimer des gènes anti-tumoraux132. Cette famille est donc pleinement impliquée dans la régulation de la transcription génique chez le cancer. Ensuite, la famille HAT a été associée pour sa part avec l’acétylation des histones, permettant par le fait même la transcription des gènes130. Cependant, il a été montré que les cellules tumorales pouvaient diminuer l’expression des HATs pour atténuer la transcription de gènes anti-tumoraux ou d’en augmenter l’expression pour stimuler des gènes pro-

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cancer204-205. En d’autres termes, il a été prouvé que la hausse ou la réduction des HATs pouvaient influencer la régulation de plusieurs gènes chez les cellules tumorales.

Par la suite, une autre famille a été dévoilée pour jouer un rôle important lors de la régulation épigénétique, soit les KMTs. Ces protéines ont été démontrées comme responsables de la déméthylation de lysine sur les histones118-119. Cette famille a été associée à plusieurs protéines, soit les gènes KDM1 à KDM6118. Régulièrement, les KMTs sont dérégulés chez les cellules tumorales. Par conséquent, les protéines KDM1, KDM2, KDM4 et KDM5 ont été découvertes comme déméthylant les marques de transcription H3K4 et H3K36 pour empêcher la transcription de gènes anti-tumoraux alors que KDM3,

KDM4 et KDM6 déméthylent les marques de répression H3K9 et H3K27 pour permettre la

transcription d’oncogènes206. En outre, il est facile de comprendre l’implication cruciale des KMTs au sein des cellules cancéreuses.

Au final, la famille DNA méthyltransférase a été publiée pour jouer un rôle lors de la répression des gènes. En effet, cette famille comportant les gènes DNMT1, DNMT3A, DNMT3B et DNMT3L a été prouvée comme responsable de la méthylation de l’ADN lors de la fermeture de gènes au niveau d'îlots CpGs130. Par ailleurs, les DNMTs ont été montrés comme pouvant réprimer les gènes anti-tumoraux comme p14142, p21 ou p16143. En somme, cette famille permet de maintenir fermés les gènes agissant contre les cellules cancéreuses.