La découverte de la structure de la molécule d'ADN fût en effet un grand moment dans l'histoire de l'humanité. Ce qui en découla permis de comprendre le mécanisme biologique qui, on croit, contrôle la création, la croissance, l'expansion, la diversification et la multiplication tant d'un simple organisme unicellulaire que d'un être aussi complexe que l'humain. Il n'est donc pas surprenant que les études impliquant la génétique offrent beaucoup de potentiel, et ont par conséquent beaucoup de popularité. Alors que la grande majorité des avancements scientifiques impliquant cette molécule jusqu'à date se sont concentrés sur son fonctionnement, nous arrivons à un point où les recherches focalisent sur la manipulation et l'exploitation de celle-ci.
Dans un contexte prenant en compte une espérance de vie d'un humain de plus en plus longue, les nombreuses maladies chroniques qui y sont reliées, le vieillissement de la population des pays industrialisés, les coûts rattachés au système de santé, le besoin des compagnies pharmaceutiques innovatrices à trouver des molécules très performantes qui ne causent pas ou peu de tort, il appert que les études évaluant l'influence des variances génétiques dans le domaine de la médecine deviennent de plus en plus pertinentes. Parallèlement, plusieurs grandes et influentes études cliniques évaluant des traitements médicamenteux furent récemment accomplies dans le domaine de la cardiologie, et particulièrement dans l'IC. D'ailleurs, ces études ont permis de moduler et imposer des nouvelles normes dans la pratique clinique. Par conséquent, plusieurs des études évaluant l'influence des variantes génétiques en IC disponibles actuellement reposent sur des notions qui sont tirés de ces grandes études cliniques, mais que nous considérons mal- adaptés à une étude génétique. Puisque le domaine traitant des variantes génétiques est
105 relativement nouveau, il est nécessaire d'établir certaines notions qui, par leur implantation dans des études génétiques futures, permettront d'ériger des analyses et conclusions plus robustes.
Le pilier principal de cette thèse provient de l'idée que, dans sa représentation la plus simpliste, il existe une interrelation triangulaire entre la maladie, la cause et le traitement.
Généralement, la cause est issue de la dérégularisation ou incompétence d'une certaine protéine. Conséquemment, dans la prise en charge thérapeutique d'une maladie, le traitement vise à influencer, directement ou indirectement, cette protéine. Évidemment, cette influence est régie par des paramètres pharmacodynamiques et pharmacocinétiques. Mais avant tout, nous voulons discuter de la relation cause-maladie, avec les variantes génétiques en avant-plan comme facteurs pouvant figurer sous la rubrique des causes. Quoique ce genre d'évaluation soit déjà reconnu dans le domaine de l'oncologie, du diabète et de certaines conditions inflammatoires, le nombre limité de données disponibles dans une maladie aussi importante que l'IC est désappointant. De plus, la plupart des études qui se font dans ce domaine ne traitent que d'une ou de deux variantes génétiques d'un ou de deux gènes candidats d'une façon concomitante, alors que la logique stipule que dans une maladie multifactorielle plusieurs gènes seraient impliqués dans le processus de la maladie. La première étude présentée vise ainsi le premier objectif général de cette thèse, soit de fournir des informations additionnelles sur des éléments de génétique reliés à l'IC avec une emphase sur l'appréciation des variantes génétiques comme facteurs de risque de l'IC.
106
Objectif #1: Rehausser la quantité de données scientifiques traitant des variantes
génétiques en insuffisance cardiaque.
Cet objectif est composé des objectifs spécifiques suivants:
#1:Compiler des fréquences génétiques de polymorphismes mononucléotides de
plusieurs gènes candidats impliqués dans la pathophysiologie de l'insuffisance
cardiaque chez des sujets de jeune âge et des sujets atteints d'insuffisance
cardiaque stable, et ce dans une population caucasienne de descendance
française.
#2:Effectuer une étude de prédisposition à l'insuffisance cardiaque dans une
population caucasienne de descendance française.
#3:Incorporer et apprécier la notion d'interaction gène-gène des variances
génétiques dans une étude de prédisposition à l'IC.
#4:Apprécier l'importance d'évaluer les variances génétiques de plusieurs gènes
candidats impliqués dans une voie métabolique ou neurohormonale lors d'études
génétiques plutôt que de cibler un polymorphisme en particulier.
En médecine, il existe un sage et vieux proverbe pouvant s'appliquer à la majorité des besoins médicaux actuels de notre société, soit "il est mieux de prévenir que de guérir". La recherche et l'évaluation de variantes génétiques pouvant moduler l'apparition d'une maladie est donc capitale. Dans cette optique, la première étude abordée dans cette thèse permet l'appréciation des variances génétiques comme facteurs de risque de l'IC. Par contre, la problématique majeure survenant lors de l'évaluation des variantes génétiques comme facteurs de risque de l'IC est l'aspect multifactoriel de cette maladie. Ainsi, en plus de toutes les conditions pouvant mener directement vers l'IC, comme l'hypertension artérielle et l'infarctus du myocarde,
107 il est aussi important d'être sensible aux facteurs de risque de ces conditions "intermédiaires", alors considérés comme des facteurs de risque "indirects". De plus, comme dans la plupart des cas l'IC est considéré comme une maladie affectant plutôt des personnes d'un âge avancé, l'évaluation doit aussi se pencher sur des notions de pénétrance longitudinale des ces variantes génétiques. La deuxième étude présentée dans cette thèse discute de l'évaluation d'une variante génétique comme facteur prédisposant à un IM, qui lui-même est un important facteur de risque de l'IC.
Objectif #2: Discuter de certaines notions d'importance applicables aux études génétiques
évaluant des variances génétiques comme facteurs prédisposant pour une maladie
multifactorielle.
Cet objectif est composé des objectifs spécifiques suivants:
#1: Discuter de la notion de pénétrance conditionnelle d'une variante génétique.
#2: Discuter de la notion du temps, en termes d'âge des sujets évalués, et ce en
relation avec la pénétrance conditionnelle d'une variante génétique.
#3: Discuter de la pertinence d'évaluer un facteur de risque génétique d'un facteur
de risque.
Le concept primordial découlant de cette étude est qu'un facteur de risque génétique qui n'a pas une pénétrance de 100% pour une maladie (ici IM) devient de moins en moins détectable avec le temps. Concomitamment, cette étude fournit le contraste nécessaire à la première étude et l'objectif général #1 qui y est attaché, soit qu'un facteur de risque pour une maladie "intermédiaire" (IM) devient très difficilement repérable lorsque évalué lors d'une maladie finale (IC).
108 Outre les résultats et les conclusions évoqués dans les deux premières études abordées dans cette thèse, nous voulons aussi souligner l'application de certains concepts importants permettant une meilleure incorporation de la génétique dans des études clinique futures. Le premier concept, soit l'utilisation d'un groupe contrôle non-apparié pour l'âge, figure dans nos deux études. Le deuxième concept, soit la bonification de l'ajout d'un deuxième groupe contrôle pour créer un contraste additionnel, est abordée uniquement dans la seconde étude.
Comme mentionné précédemment, notre discussion de l'impact de certaines variantes génétiques comme facteurs prédisposant à une maladie "intermédiaire" et une maladie "terminale" traitait de la relation cause-maladie. Pour faire suite, dans la troisième étude présentée dans cette thèse, nous voulons aborder un second aspect de cette interrelation, soit celui du traitement-cause. Cette troisième étude évalue donc l'impact de variantes génétiques comme facteurs modulateur d'une réponse au traitement de cette maladie "terminale". Présentement, seulement trois β-bloqueurs sont indiqués dans le traitement de l'IC. De ces trois molécules, seulement deux sont disponibles au Canada, puisque seule la forme tartrate de métoprolol est commercialisée, et suite aux données de l'étude COMET, elle ne devrait plus être employée dans cette condition. D'ailleurs, cette même étude fût la seule à octroyer une supériorité du carvédilol dans une comparaison directe contre un autre β-bloqueur. Conséquemment, le carvédilol devient un choix de prédilection dans le traitement de l'IC. Le troisième et dernier objectif de cette thèse est donc d'évaluer si certaines variations génétiques putatives de la pharmacologie de ce médicament affectent ses effets pharmacologiques.
109
Objectif #3: Évaluer l'influence de variantes dans des gènes candidats de la pharmacologie
du carvédilol dans une population de patients atteints d'IC stable.
Cet objectif est composé des objectifs spécifiques suivants:
#1:Évaluer l'influence de certaines variantes génétique des gènes codant pour les
cibles du carvédilol sur la réponse hémodynamique de celui-ci.
#2:Évaluer l'influence de certaines variantes génétiques de l'enzyme
majoritairement responsable du métabolisme du carvédilol sur la
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