Les NCR (Natural Cytotoxicity Receptor)

Les NCR sont des récepteurs Ig-like activateurs impliqués dans la reconnaissance et la lyse des cellules tumorales (Pessino et al. 1998; Cantoni et al. 1999; Pende et al. 1999). Quatre NCR ont été décrits : NKp30 (CD337), NKp44 (CD336) et NKp46 (CD335) (Figure 19) et NKp80. Ce sont des protéines qui ont une faible homologie entres elles mais qui présentent des conséquences similaires sur l’activité des cellules NK. Le ou les ligands exprimés par les cellules tumorales ne sont pas clairement identifiés. Néanmoins, les structures héparine/héparane sulfate ont été suggérées comme étant des ligands, mais les conséquences fonctionnelles de ces interactions sont controversées (Bloushtain et al. 2004; Warren et al. 2005; Hershkovitz et al. 2007; Hecht et al. 2009). Le NKp30 a récemment été montré comme fixant une molécule nouvellement caractérisée, la molécule B7-H6 membre de la famille B7, présente à la surface de diverses lignées de cellules tumorales mais pas à la surface des cellules normales (Brandt et al. 2009).

Le gène codant le NKp30 est situé sur le chromosome humain 6 dans la région HLA III. Le récepteur NKp30 est caractérisé par un domaine extracellulaire de type V et un domaine transmembranaire contenant un acide aminé chargé (Arginine) (Moretta et al. 2000). Ce résidu (Arginine) permet l’association du NKp30 avec les polypeptides CD3ζ et FcεRγ (Moretta et al. 2004) relayant ainsi un signal activateur permettant à la cellule NK d’exercer ses fonctions. Son expression est coordonnée à celle de NKp46 puisque les cellules NKp46high sont aussi

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NKp30high. Ce récepteur est exprimé par toutes les cellules NK (Pende D 1999). Le NKp30 ne reconnait pas les hémagglutinines virales (Arnon et al. 2001), mais reconnait les protéines pp65 exprimée à la surface du cytomégalovirus humain. Cette interaction inhibe la cytotoxicité induite normalement par l’interaction du NKp30 avec son ligand, et ce par dissociation du NKp30 et du CD3ζ (Arnon et al. 2005). Le NKp30 est également impliqué dans le cross-talk DC/cellules NK qui sera discuté ultérieurement.

Le gène codant le NKp44 est situé sur le chromosome humain 6. Le récepteur NKp44 est caractérisé par un domaine extracellulaire de type V et un domaine transmembranaire contenant un acide aminé chargé (lysine) (Cantoni et al. 1999; Moretta et al. 2000). Cette Lysine permet l’association du NKp44 avec les protéines adaptatrices KARAP/DAP12 contenant un motif ITAM (Moretta et al. 2004), relayant ainsi un signal activateur. Chez l’homme ce récepteur est exprimé sur les cellules NK stimulées par l’IL-2, les cellules NK22 et sur certains clones de cellules Tγδ (Vitale et al. 1998; Cella et al. 2009). Aucun orthologue murin n’a été identifié pour le NKp44. Outre son implication dans la lyse des cellules tumorales, le NKp44 reconnait les hémagglutines virales (Arnon et al. 2001; Ho et al. 2008), les glycoprotéines de l’enveloppe des virus de la Dengue et du West Nile (Hershkovitz et al. 2009), les bactéries appartenant au genre Mycobacterium et les bactéries Norcadia farcinica et

Pseudomonas aeruginosa (Esin et al. 2008).

Le gène codant le NKp46 est situé sur le chromosome humain 19 au niveau du cluster leucocytaire. Le récepteur NKp46 possède deux domaines extracellulaires Ig-like, un domaine transmembranaire contenant un acide aminé (Arginine) et un domaine cytoplasmique dépourvu de motifs impliqués dans le relais d’un signal activateur (Pessino et al. 1998; Moretta et al. 2000). Ainsi, l’arginine permet l’association du NKp46 avec les polypeptides de signalisation CD3ζ et FcεRγ contenant des motifs ITAM (Moretta et al. 2004), relayant ainsi un signal activateur. Un homologue murin, dont le gène se situe sur le chromosome 7, a été identifié (Biassoni et al. 1999). Que ce soit chez l’homme ou chez la souris, l’expression du NKp46 a été décrite comme restreinte et constitutive aux cellules NK. De ce fait, ce récepteur a été suggéré comme un marqueur spécifique des cellules NK quelle que soit l’espèce (Walzer et al. 2007a). Cependant deux exceptions ont été signalées : le NKp46 peut être exprimé à la surface de certains lymphocytes T tels que les lymphocytes T CD8+ CD56- activés par l’IL-15 (Correia et al. 2009) ou sur des cellules lymphoïdes innées de la muqueuse qui expriment le facteur de transcription retinoid-related orphan receptor (ROR)-γt, et produisent de l’IL-22 (Narni- Mancinelli et al. 2011a). De plus, les cellules NKp46+ présentes au niveau des tissus lymphoïdes associés aux muqueuses produisent de l’IL22, sont peu cytotoxiques et expriment

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faiblement le NK1.1, caractéristiques différentes des cellules NK conventionnelles (Cella et al. 2009; Luci et al. 2009; Sanos et al. 2009; Satoh-Takayama et al. 2009). Outre son implication dans la lyse des cellules tumorales, le NKp46 reconnait les hémagglutinines virales (hémagglutinines du virus influenza et hémagglutinines du virus neuraminidase du virus de Sendai) (Mandelboim et al. 2001).

Le NKp80 est le dernier membre identifié de la famille des NCR (Vitale 2001). Cette protéine forme un homodimère composé de deux protéines à la surface de la cellule. Elle est exprimée de manière corrélée avec les autres NCR de sorte que les NCRhigh expriment fortement NKp80 et les NCRdull ne le présentent pas. En 2006, activation-induced C-type lectin (AICL) a été identifié comme ligand de NKp80 (Welte et al. 2006). Cette protéine est fortement exprimée par les monocytes, macrophages et granulocytes via différents Toll (TLR- 2, -3, -4, -6, -9) et semble promouvoir la sécrétion du TNF-α lorsqu’il est stimulé. L’expression d’AICL par les monocytes pourrait être reconnue par les cellules NK et permettrait un contrôle de ces populations au cours des phases inflammatoires. Ces différentes données impliquent les cellules NK dans les mécanismes régulateurs des populations immunitaires au cours de la réponse inflammatoire.

Figure 19 : Structure des NCR. Les polypeptides de

signalisation qui sont associés aux différents NCR sont également cités. D’après Moretta A et al, 2004.

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