Les récepteurs de la superfamille des immunoglobulines

i. Les récepteurs KIR : Ces récepteurs sont absents chez la souris mais présents chez l’homme

où les gènes codant ces protéines sont localisés sur le chromosome 19q13.4 au niveau du cluster des récepteurs leucocytaires. En fonction du nombre de domaines extracellulaires Ig- like, ces récepteurs peuvent être divisés en deux sous-familles. Ainsi, la sous-famille KIR3D contient trois domaines Ig-like, alors que les structures KIR2D n’en contiennent que deux (Lanier 1998). Actuellement, quatorze KIR ont été identifiés avec une prédominance de KIR2D (Tableau 1). Outre le nombre de domaines Ig-like extracellulaires variables, ces récepteurs diffèrent également au niveau de la longueur de leur domaine cytoplasmique. Cette divergence caractérise les formes inhibitrices et activatrices. Ainsi les récepteurs à domaine intracellulaire long (KIR2DL et KIR3DL) contiennent deux motifs ITIM responsables du recrutement de phosphatases (SHP1 et SHP2), relayant ainsi un signal inhibiteur (Binstadt et al. 1996; Burshtyn et al. 1996; Valiante et al. 1996). En revanche, les récepteurs à domaine intracellulaire court (KIR2DS et KIR3DS) sont dépourvus de séquences ITIM, mais possèdent un acide aminé chargé (Lysine) dans leur domaine

77

transmembranaire (Biassoni et al. 1996). Cet acide aminé fixe la protéine adaptatrice DAP12, relayant ainsi un signal activateur (Olcese et al. 1997; Lanier et al. 1998).

Les récepteurs inhibiteurs KIR2DL, KIR2DL2 et KIR2DL3 reconnaissent la molécule de CMH I classique HLA-C.

Les récepteurs activateurs KIR2DS1, KIR2DS2 et KIR3DS1 possèdent des similarités de séquences dans leur domaine extracellulaire avec leurs contreparties inhibitrices correspondantes (respectivement KIR2DL1, KIR2DL2/KIR2DL3 et KIR3DL1), suggérant des spécificités de fixation de ligands communes. Ainsi, KIR2DS1 fixe faiblement l’HLA- C de groupe 1 relayant ainsi un signal positif, alors que KIR2DS2 fixerait faiblement l’HLA-C de groupe 2 (Biassoni et al. 1997; Stewart et al. 2005; Chewning et al. 2007; Foley et al. 2008). Le récepteur KIR2DL4 est un KIR particulier car il est à la fois inhibiteur et activateur (Moretta et al. 2008). Ce récepteur KIR contient à la fois un motif ITIM dans son domaine cytoplasmique et un acide aminé chargé (Arginine) dans son domaine transmembranaire (Cantoni et al. 1998; Ponte et al. 1999; Rajagopalan et al. 2001; Faure et al. 2002; Kikuchi-Maki et al. 2005).

Tableau 1 : Principales caractéristiques des KIR humains. D’après Moretta A et al, 2008.

ii. Les récepteurs ILT/LIR (Immunoglobulin Like Transcripts/Leucocytes Ig Like Receptors) : Ces récepteurs sont proches des KIR à la fois génétiquement, structurellement

et fonctionnellement. Contrairement à ces derniers, ils n’ont pas une expression restreinte aux cellules NK et à certains lymphocytes T. En effet, ceux-ci sont également exprimés sur les monocytes, les lymphocytes B et les cellules dendritiques (DC). D’un point de vue structural, les protéines ILT/LIR sont caractérisées par la présence de deux ou quatre domaines extracellulaires Ig-like (figure 18). Ainsi, les LIR1, 2, 3, 4, 6a, 7 et 8 et les ILT7 et 8 possèdent 4 domaines extracellulaires Ig-like, alors que LIR5 et 6b n’en possèdent que

78

deux (Colonna et al. 1999). Comme les récepteurs KIR, la longueur de leur domaine cytoplasmique définit le type de signal (activateur ou inhibiteur) qu’ils relaient. Ainsi, les LIR1, 2, 3, 5 et 8 possèdent un long domaine cytoplasmique contenant deux à quatre motifs ITIM responsables du recrutement de la tyrosine phosphatase SHP-1, relayant ainsi un signal inhibiteur(Arm et al. 1997; Cella et al. 1997; Colonna et al. 1997; Cosman et al. 1997; Colonna et al. 1998; Fanger et al. 1998). Un autre groupe de récepteurs comprenant les ILT, ILT1-like protein, ILT7, ILT8, et LIR6 possède un domaine cytoplasmique court dépourvu de motifs ITIM. En revanche, ces récepteurs possèdent un acide aminé chargé (arginine) dans leur domaine transmembranaire (Borges et al. 1997; Samaridis et al. 1997). Les ILT1, LIR6 et ILT7 s’associent avec le FcεRI-γ, relayant ainsi des signaux stimulateurs (Colonna et al. 1999; Nakajima et al. 1999). Le résidu arginine présent dans le domaine transmembranaire de ces ILT/LIR pourrait être crucial dans cette association (Colonna et al. 1999). Enfin, une troisième catégorie comprenant uniquement LIR4 ne possède ni domaine cytoplasmique, ni domaine transmembranaire suggérant que ce récepteur pourrait être sécrété (Arm et al. 1997; Borges et al. 1997; Colonna et al. 1997).

Seuls les LIR1/ILT2 et LIR7/ILT1 semblent exprimés par les cellules NK. LIR1 appartient au groupe des récepteurs inhibiteurs. Il possède quatre domaines extracellulaires Ig-like et 4 motifs ITIM intracellulaires. Ce récepteur interagit à la fois avec des molécules du CMH I classiques et non classiques. Ainsi, il interagit avec une large variété de molécules classiques HLA-A et –B alors qu’une faible interaction avec le HLA-C est observée (Borges et al. 1997; Colonna et al. 1997; Cosman et al. 1997; Colonna et al. 1998; Fanger et al. 1998). Concernant les molécules du CMH I non classiques, ce récepteur est capable de fixer l’HLA-G et l’HLA-E. L’HLA-G étant sélectivement exprimée sur le trophoblaste, son interaction avec LIR1 pourrait inhiber les leucocytes déciduels, contribuant ainsi à la tolérance materno-fœtale (Colonna et al. 1997; Colonna et al. 1998; Allan et al. 1999; Colonna et al. 1999). L’interaction avec l’HLA-E permet, comme pour certains complexes CD94/NKG2, de tester l’expression générale des molécules de CMH I pour une cellule. Outre les molécules du CMHI, ce récepteur reconnait la protéine UL18 synthétisée par le cytomégalovirus humain (Cosman et al. 1997). L’expression de la protéine UL18 à la surface des cellules infectées n’est pas clairement définie pour le moment. De ce fait, cette molécule a été principalement étudiée dans des cellules transfectées avec la protéine UL18. Ainsi, UL18 inhibe les cellules NK LIR1+, alors que les cellules LIR1- sont activées (Prod'homme et al. 2007).

79

Figure 18 : La famille des récepteurs MIR/LIR/ILT. En fonction de leurs domaines

cytoplasmiques et transmembranaires, ces récepteurs sont classés en trois groupes : les récepteurs inhibiteurs contenant dans les domaines cytoplasmiques des motifs ITIM, les récepteurs activateurs associés au FcRγ comportant des motifs ITAM et le récepteur soluble ne contenant aucun domaine cytoplasmique et transmembranaire. D’après Colonna M et al, 1999.