Les différentes mutations possibles d’un gène et leurs conséquences fonctionnelles

a) Distinction entre mutations de perte de fonction ou de gain de fonction La modification de l’information génétique portée par un gène peut avoir deux types antagoniques de conséquences fonctionnelles :

– soit il s’agit d’une mutation de perte de fonction, par effet quantitatif (sous-expression conduisant à moins ou pas de produit du gène) ou par effet qualitatif (un produit moins actif, voire inactif);

– soit il s’agit d’une mutation de gain de fonction, par effet quantitatif (sur-expression conduisant à plus de produit du gène) ou par effet qualitatif (un produit plus actif), ou par formation d’un produit muté doué d’une nouvelle propriété physico-chimique et biologique, qui remplace l’activité antérieure ou s’ajoute à elle (par exemple toxicité dans certaines pathologies dominantes).

b) Distinction entre mutation ponctuelle et non ponctuelle

La mutation ponctuelle d’un gène est une modification locale de sa séquence d’ADN par substitution d’une paire de base par une autre (SNP : Single Nucleotide Polymor-phism) ou par délétion ou insertion d’une, deux ou trois paires de bases. Une mutation ponctuelle peut par conséquent conduire à une modification de l’information génétique portée par ce gène. Cette nouvelle version du gène constitue de toute façon, qu’elle ait ou non une conséquence phénotypique, un allèle différent de l’allèle d’origine.

Les mutations non ponctuelles d’un gène correspondent soit à des délétions, notamment à l’issue de mutations chromosomiques par CO (méiotique ou mitotique ou interphasique), soit à des insertions, notamment des séquences rétrovirales ou de type transposon, soit à l’amplification d’une courte séquence répétée, en général un triplet. Dans les deux premiers cas, elles conduisent principalement à des pertes de fonction des gènes concernés, dans le troisième cas, il s’agit souvent de gain de fonction, notamment quand le triplet répété est dans une séquence codante (maladie de Huntington).

c) Les différents types de mutations ponctuelles du gène

La figure 5.3, en rappelant que le gène est constitué d’un ensemble de séquences emboîtées dont la séquence codante n’est que la séquence centrale, précise comment

© Dunod – La photocopie non autorisée est un délit.

des mutations ponctuelles affectant diverses séquences peuvent avoir des consé-quences quantitatives ou qualitatives associées à une perte ou un gain de fonction.

On peut noter cependant que muter un gène, comme le fait de toucher un édifice complexe, conduit le plus souvent, en probabilité, à une perte de fonction plutôt qu’à un gain.

Bien évidemment, seules les mutations affectant la séquence codante touchent la chaîne peptidique et se traduisent par un effet qualitatif; il faut cependant leur adjoindre certaines mutations d’épissage qui, plutôt que de bloquer l’épissage (perte de fonction) peuvent générer un épissage alternatif conduisant à une chaîne pepti-dique anormale (avec éventuellement gain de fonction).

NB : les séquences 5′UTR (Untranslated) et 3′UTR sont les séquences trans-crites, présentes sur le messager, mais non traduites, en amont du codon AUG ou en aval du codon STOP. Elles ont une fonction biologique puisque la mutation de certaines peut avoir des effets phénotypiques (dystrophie mytonique).

Remarque. Les gains de fonction sont une des bases de l’évolution génétique sous jacente à l’évolution des espèces. Si la fonction du gène muté est modi-fiée, la fonction antérieure peut être conservée si ce gène existait préalable-ment en deux copies identiques, ce qui est possible car il existe un mécanisme, le crossing-over inégal, par lequel un gène peut se trouver dupliqué en tandem sur un chromosome; c’est ainsi que se sont formées les familles des gènes α

Mutation de la séquence du promoteur : effet quantitatif de sous-expression (perte de fonction) ou de surexpression

(gain de fonction).

Mutation de la séquence de polyadénylation : effet quantitatif de sous expression

(perte de fonction).

Mutation de la séquence 5′UTR

le plus souvent effet quantitatif de sous-expression (perte

de fonction).

Mutation d’épissage conduisant à l’absence d’excision ou une excision anormale : perte de fonction,

sauf exceptions.

Mutation de la séquence 3′UTR perte ou gain de fonction,

selon les cas.

promoteur _5′UTR 3′UTR terminateur

Mutations dans la séquence codante

– mutation STOP (non-sens) : perte de fonction, sauf exception, par arrêt prématuré de la traduction, – mutation Faux-sens : substitution d’un aa par un autre aa : selon les cas perte ou gain de fonction,

– mutation de décalage du cadre de lecture par délétion ou insertion d’une ou deux paires de bases : perte de fonction sauf exception,

– suppression ou addition d’un aa par déletion ou insertion de trois paires de bases : selon les cas perte ou gain de fonction.

Figure 5.3

et β conduisant à la synthèse des différents types d’hémoglobines. On peut alors envisager des mutations survenant sur l’une des copies du gène, sans risque de faire perdre la fonction du gène qui reste assurée par la copie non mutée.

d) Les différents types de mutations non ponctuelles du gène

➤ Les triplets répétés

Il s’agit d’une classe de mutations tout à fait particulière dont l’existence et les effets pathologiques n’ont été observés que chez l’homme (pour l’instant). Dans tous les cas il s’agit d’une séquence d’un triplet répété dont la taille (le nombre de répétitions du triplet) est variable et comprise dans une fourchette formant ainsi un polymor-phisme multi-allélique de type STR (Short Tandem Repeats) encore appelé microsa-tellite. Bien que stable à la réplication, un STR peut, si sa longueur atteint ou dépasse un certain multiple, à la suite d’une mutation ou de processus encore à l’étude, devenir très instable sur le plan réplicatif et être alors sujet à des variations de grande ampleur, contraction ou amplification. Dans un certain nombre de cas, l’expansion d’un triplet répété a un effet pathogène responsable des maladies à triplets (tableau 5.3).

Cet effet pathogène est dominant dans toutes les maladies dites « à triplets » exceptée la maladie de Friedrich, le cas des maladies liées à l’X étant plus complexe, du fait de l’interaction entre l’effet pathogène et l’inactivation de l’X, dans le sexe féminin.

TABLEAU5.3 LESMALADIESÀTRIPLETS.

Maladie Localisation Triplet Taille normale

X-fragile 5’UTR CGG 6-52 59-230 230-2 000

inactivation

codante CAG 10-34 36-39 40-121

expansion

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Selon les cas la séquence répétée est située dans la séquence 5’UTR, entre le promoteur et la séquence codante (syndrome de l’X-fragile : la mutation pathogène entraîne l’extinction du gène), dans la séquence codante (maladie de Huntington, ataxies spino-cérebelleuses : l’expansion du CAG entraîne l’expansion toxique d’un domaine poly-glutamine sur la protéine), dans la partie 3′ non codante de l’ARNm (dystrophie myotonique : effet pathologique en cours d’étude), dans un intron (maladie de Friedrich : l’expansion du GAA provoque l’extinction du gène par blocage de la transcription par formation d’un complexe entre les quatre brins d’ADN, ce qui explique le caractère récessif de son effet).

Ces mutations sont des mutations « dynamiques » à l’origine du phénomène d’« anti-cipation génique » qui est caractérisé par la progression au cours des générations de la gravité du phénotype (signes cliniques et âge de début des signes) en raison de l’amplification de la séquence lors de sa transmission.

Maladie Localisation Triplet Taille normale

myotonique 3’UTR CTG 5-37 50-80 80-1 000

interaction

intronique GAA 6-29 34-40 200-900

bloque la transcription donc l’expres-sion du gène (effet récessif)

➤ Les insertions d’éléments mobiles

Les insertions d’éléments mobiles, comme les rétrovirus, peuvent inactiver un gène ou déréguler son expression selon leur site d’insertion; c’est pourquoi certains virus comme le HBV peuvent induire des tumeurs dans le tissu hépatique infecté.

➤ Les macromutations

Elles résultent d’accidents majeurs de la réplication ou de la recombinaison par crossing-over conduisant, selon les cas, à des déletions d’un ou plusieurs gènes, parfois à leur duplication (crossing-over inégal), et aux diverses anomalies de structures des chro-mosomes (translocations, inversions, déletions, duplication, fusions centriques).

5.5.3 Interprétation fonctionnelle et moléculaire