Moyens thérapeutiques

3.1- Traitement Médical

Le ganciclovir (Cymevan®) et sa prodrogue le valganciclovir (Rovalcyte®) sont les antiviraux actifs sur le CMV les plus utilisés [98]. Le ganciclovir est un analogue nucléosidique inhibiteur de l’ADN polymérase virale.

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3.1.1- Ganciclovir intraveineux

3.1.1.1- Encéphalite à cytomégalovirus

- Solution de ganciclovir pour injection ; nouveau-nés : 6 mg/kg/dose IV toutes les 12 heures pendant 6 semaines.

- Solution de ganciclovir pour injection ; nourrissons et enfants : 5 mg/kg/dose IV toutes les 12 heures avec foscarnet IV jusqu'à amélioration symptomatique suivie d'une prophylaxie secondaire (traitement de maintien chronique).

- Solution de ganciclovir pour injection ; Adultes et adolescents : 5 mg/kg/dose IV toutes les 12 heures avec foscarnet IV ; durée optimale non établie.

3.1.1.2- Rétinite à cytomégalovirus

 Dosage intraveineux :

- Solution sodique de ganciclovir pour injection ; nourrissons et enfants : 5 mg/kg/dose IV toutes les 12 heures pendant 14 à 21 jours ; peut augmenter à 7,5 mg/kg/dose IV toutes les 12 heures si nécessaire. En cas de maladie menaçant la vue, envisagez d'ajouter du foscarnet IV.

- Ganciclovir sodique en solution pour injection ; Adultes et Adolescents : 5 mg/kg/dose IV toutes les 12 heures pendant 14 à 21 jours comme thérapie alternative. En cas de lésions immédiates menaçant la vue, un traitement systémique doit être administré en même temps que des injections intravitréennes de ganciclovir ou de foscarnet.

- Le CMV n'est pas éradiqué une fois contracter donc on fait suivre le traitement d'induction avec une prophylaxie secondaire (traitement d'entretien chronique).

95  Dosage intravitréen :

- Solution de ganciclovir sodique pour injection ; Adultes et adolescents : Pour les patients présentant des lésions immédiates menaçant la vue.

- Injecter 2 mg par voie intravitréenne pendant 1 à 4 doses sur une période de 7 à 10 jours pour obtenir rapidement de fortes concentrations intraoculaires de médicament.

- Administrer en association avec un traitement d'induction générale.

3.1.1.3- Œsophagite ou colite à cytomégalovirus

- Solution de ganciclovir sodique pour injection ; nourrissons et enfants : 5 mg/kg/dose IV toutes les 12 heures pendant 14 à 21 jours chez les patients atteints de maladie disséminée ; peut augmenter jusqu'à 7,5 mg/kg/dose IV toutes les 12 heures si nécessaire.

- Solution sodique de ganciclovir pour injection ; Adolescents : 5 mg/kg/dose IV toutes les 12 heures ; peut passer au valganciclovir PO lorsqu'il est capable de tolérer le PO ; traiter pendant 21 à 42 jours ou jusqu'à la disparition des signes et symptômes.

- Solution de ganciclovir sodique pour injection ; Adultes : 5 mg/kg/dose IV toutes les 12 heures est recommandée par les lignes directrices sur le VIH pendant 21 à 42 jours ou jusqu'à la disparition des signes et des symptômes ; lorsque le patient peut tolérer l'OP, passer au valganciclovir oral pour terminer le traitement.

- Un traitement d'entretien n'est habituellement pas nécessaire, mais il devrait être envisagé après une rechute.

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3.1.1.4- Pneumonie à cytomégalovirus

- Solution de ganciclovir sodique pour injection ; nourrissons et enfants : 5 mg/kg/dose IV toutes les 12 heures pendant 14 à 21 jours. Pour les patients infectés par le VIH atteints d'une maladie disséminée, peut augmenter à 7,5 mg/kg/dose IV toutes les 12 heures si nécessaire.,

- Solution sodique de ganciclovir pour injection ; Adolescents : 5 mg/kg/dose IV toutes les 12 heures pendant 14 à 21 jours.

- Solution de ganciclovir sodique pour injection ; Adultes : une dose IV de 5 mg/kg/dose toutes les 12 heures est suggérée par les lignes directrices sur le VIH ; durée optimale non établie.

3.1.1.5- Pour les nourrissons atteints d'une infection congénitale par le cytomégalovirus [80]

- Solution de ganciclovir sodique pour injection ; nouveau-nés et nourrissons : 6 mg/kg/dose IV toutes les 12 heures pendant 6 semaines ; peut ajuster la dose en cas de neutropénie.

- Si la séropositivité d'un nouveau-né est confirmée au cours des six semaines de traitement, certains experts recommandent de prolonger le traitement au-delà de six semaines [99].

3.1.2- Valganciclovir oral (VGCV) [79]

3.1.2.1- Rétinite à cytomégalovirus, œsophagite ou colite

- Chlorhydrate de valganciclovir en comprimé oral ; Adultes et adolescents de plus de 16 ans : 900 mg PO deux fois par jour est préférable ; ajouter du ganciclovir intravitréen ou du foscarnet pour la rétinite à CMV.

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- Traiter la rétinite pendant 14 à 21 jours et les maladies gastro-intestinales pendant 21 à 42 jours.

- Traitement d'entretien chronique (prophylaxie secondaire) après un traitement d'induction de la rétinite ; éventuellement pour une maladie gastro-intestinale.

3.1.2.2- Pour les nourrissons atteints d'une infection congénitale par le cytomégalovirus [80]

- Chlorhydrate de valganciclovir en solution orale ; nouveau-nés et nourrissons : 16 mg/kg/dose PO toutes les 12 heures pendant au moins 6 semaines.

- Le traitement pendant 6 mois peut entraîner une amélioration des résultats audiologiques et neurodéveloppementaux.

3.1.3- Autres Antiviraux :

 Le foscarnet (Foscavir®) : Inhibiteur de l’ADN polymérase virale ; il est directement actif sans phosphorylation préalable

 Cidofovir (Vistide®) : un analogue nucléotidique. Contrairement au ganciclovir, le cidofovir, il ne nécessite pas l’action d’une enzyme virale pour son activation.

 L’aciclovir (Zovirax®) et sa prodrogue le valaciclovir (Zelitrex®) qui sont des molécules pratiquement atoxiques ne sont que faiblement actifs sur le CMV. Ils n’ont aucune efficacité en traitement curatif mais ont montré une certaine efficacité en traitement prophylactique.

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3.1.4- Effet indésirable :

Ces antiviraux actifs sur le CMV sont des molécules présentant une toxicité élevée. Le ganciclovir et valganciclovir présentent surtout une toxicité hématologique en revanche le foscarnet et le cidofovir présentent une toxicité rénale.

L’utilisation prolongée des antiviraux peut entraîner l’apparition de résistances liées au développement de mutations. La résistance au ganciclovir/valganciclovir est associée à des mutations sur le gène de la phosphotransférase (UL97) et/ou de l’ADN polymérase (UL54). Les résistances au foscarnet et au cidofovir sont liées au développement de mutations spécifiques sur le gène UL54 [105].

*En cas d’inefficacité du traitement antiviral, il est possible de rechercher l’existence d’une résistance du CMV aux antiviraux. Cette recherche peut se faire par un test phénotypique, consistant à déterminer in vitro les concentrations inhibitrices (CI) d’antiviral sur la souche isolée chez le patient, ou par un test génotypique consistant à identifier par séquençage les mutations conférant une résistance sur le gène UL97 (ganciclovir et valganciclovir) et/ou UL54 (ganciclovir et valganciclovir, foscarnet, cidofovir) [100,101].

3.2- Traitement prophylactique

Le traitement prophylactique est utilisé en transplantation d’organe pour éviter le risque de survenue d’une maladie à CMV.

Le valaciclovir (Zelitrex®) est indiqué pour la prévention des infections et maladies à CMV chez les greffés d’organes, en particulier chez les transplantés

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rénaux, à l’exclusion des transplantations pulmonaires. Il est utilisé à une posologie de 2 g (4 comprimés) 4 fois par jour pendant 90 jours.

Le valganciclovir (Rovalcyte®) présente une efficacité supérieure mais son emploi est limité par sa toxicité. Il est indiqué en traitement prophylactique chez les receveurs séronégatifs pour le CMV transplantés avec un organe provenant d’un donneur séropositif à la dose de 900 mg en une prise, débuté dans les 10 jours suivant la greffe et jusqu’au 100e jour après celle-ci.

Le ganciclovir (Cymevan®) par voie parentérale est indiqué chez les patients présentant un risque accru d’infection à CMV en raison d’un traitement immunosuppresseur lourd, si le receveur est préalablement séropositif pour le CMV, particulièrement en transplantation cardiaque.

3.3- Traitement préemptif

Le traitement anticipé ou traitement préemptif, consiste à instaurer un traitement sur la base de la détection du CMV en l’absence de signes cliniques, afin de prévenir l’apparition d’une maladie à CMV sévère. Ce traitement préemptif est indiqué en greffe de moelle pour prévenir la pneumopathie interstitielle à CMV qui est de très mauvais pronostic dans ce contexte.

Il est basé sur l’administration de ganciclovir (Cymevan®) par voie parentérale dès la positivité de la recherche virale dans le sang ou le LBA (Le lavage bronchoalvéolaire) et jusqu’au 100e à 120e jour post-greffe.

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3.4- Comorbidités

3.4.1- Infection au VIH [73]

- Un faible taux de CD4 entraîne une réactivation de l'infection à cytomégalovirus latente.

- Chez les patients atteints du VIH, les complications liées au cytomégalovirus sont mieux évitées par la multithérapie, en maintenant la numération des CD4 à plus de 100 cellules/mm³.

- La thérapie antivirale prophylactique n'est pas recommandée [73].

3.4.2- Populations particulières

Les patients immunodéprimés qui ont reçu une greffe peuvent recevoir une thérapie antivirale prophylactique [79].

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Tableau IX: Traitement des infections à CMV chez les sujets immunodéprimés

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4- Recommandations

 Aucun traitement n'est recommandé pour les patients immunocompétents, y compris les femmes enceintes [56].

 Il n'existe pas de lignes directrices officielles pour le traitement antiviral de l'infection congénitale par le cytomégalovirus aux États-Unis, mais des études ont montré des effets bénéfiques chez les nourrissons atteints d'une atteinte du système nerveux central, notamment une surdité de perception et une maladie d’un organe en phase terminal [80].

Une déclaration de consensus d'experts européens a recommandé que les bébés présentant des signes de maladie du système nerveux central reçoivent un traitement antiviral, de préférence pendant 6 mois ; la déclaration a également recommandé un traitement pour les bébés présentant des signes de maladie mettant leur vie en jeu ou de maladie grave touchant un organe ou plusieurs organes, bien que la durée du traitement soit incertaine [102]

- Le valganciclovir oral est le médicament de choix [102]

- Le traitement n'est pas recommandé pour les bébés qui ne présentent aucun résultat clinique ou de laboratoire compatible avec la maladie à cytomégalovirus [102]

 Un traitement antiviral est recommandé chez les patients atteints d'une infection avancée par le VIH et présentant des signes cliniques d'infection par le cytomégalovirus [73]

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 Le traitement antiviral est également recommandé chez les patients immunodéprimés après une greffe d'organe plein ou une greffe de cellules souches hématopoïétiques.

 Le ganciclovir IV est utilisé pour le traitement initial de la maladie à cytomégalovirus dans la plupart des cas, suivi du valganciclovir par voie orale pour compléter le traitement et pour le traitement d'entretien à long terme (prophylaxie secondaire) chez les patients présentant une dysfonction immunitaire prolongée [74]

 Le traitement initial par le valganciclovir semble aussi efficace que le ganciclovir IV chez les patients ayant subi une greffe d'organe solide et atteints d'une maladie légère à modérée [103]

 Le foscarnet et le cidofovir sont des agents de remplacement pour les patients chez qui le ganciclovir ne peut être utilisé en raison d'une résistance virale ou d'effets indésirables ; le foscarnet est parfois utilisé conjointement avec le ganciclovir dans les infections graves (encéphalite) [74]

Addition d’immunoglobulines IV peut être utilisée conjointement avec des agents antiviraux pour le traitement d'infections graves (p. ex. pneumonie chez les receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques) [74].

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IMG = interruption médicale de grossesse

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5- Surveillance

Les taux de clairance du ganciclovir et du valganciclovir sont directement proportionnels à la fonction rénale, qui doit être étroitement surveillée [104]. Chez les nourrissons, surveiller également le développement de la neutropénie. Les patients immunodéprimés après une greffe d'organe plein ou une greffe de cellules souches hématopoïétiques font l'objet d'une surveillance pour déceler la présence d'une infection à cytomégalovirus :

 Les tests quantitatifs d'acide nucléique ou les niveaux d'antigène pp65 dans les échantillons de sang sont préférables pour la surveillance [79]

 La surveillance hebdomadaire pendant le traitement détermine quand les médicaments antiviraux peuvent être interrompus ou remplacés par des doses prophylactiques (généralement 2 semaines après que la charge virale est indétectable) [103].

Chez les nouveaux-nés atteints d'une infection congénitale par le cytomégalovirus [103] :

 L'évaluation audiologique est recommandée tous les 3 à 6 mois la première année, puis tous les 6 mois jusqu'à l'âge de 3 ans, puis tous les 12 mois jusqu'à l'âge de 6 ans.

 Examen clinique des maladies infectieuses pédiatriques recommandé chaque année jusqu'à l'âge d'au moins deux ans.

 Le suivi neurodéveloppemental est suggéré à l'âge de 1 et 2 ans, idéalement avec une évaluation neurodéveloppementale formelle [103]

 Le suivi ophtalmologique est recommandé au moins une fois par an jusqu'à ce que les enfants puissent parler, chez ceux qui ont une maladie cliniquement décelable à la naissance et non recommandé chez ceux qui n'ont pas de maladie cliniquement détectable [103].

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6- Pronostic

 Infection à cytomégalovirus primaire chez les patients immunocompétents : Les symptômes peuvent durer de 1 à 32 semaines [33].

 Infection à cytomégalovirus chez les patients immunodéprimés [74] :

Le pronostic varie considérablement selon le degré et la durée de l'immunosuppression et le site de l'infection.

Le traitement immunosuppresseur associé à une greffe de cellules souches hématopoïétiques présente le risque le plus élevé d'infection grave mettant en jeu le pronostic vital.

La pneumonie entraîne le taux de mortalité le plus élevé.  Infection congénitale par cytomégalovirus :

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Dépistage