1.4 Les réponses aux dommages induits par les rayons UV
1.4.3 La mort cellulaire
Pour éviter la prolifération de cellules contenant des dommages irréparables ou trop nombreux dans l'ADN, celles-ci possèdent un autre mécanisme de protection, la mort. Après une exposition aux rayons UV, la principale voie de mort est l’apoptose, un mécanisme hautement contrôlé protégeant les cellules de la transformation maligne. Pour induire cette mort cellulaire programmée, les rayons UV utilisent une variété de voies de signalisations cellulaires dont les trois principales passent par les dommages dans l’ADN, les récepteurs cellulaires de mort et la formation de ROS (Voir revues dans (Kulms and Schwarz, 2002, Lee et al., 2013, Roos et al., 2016)).
1.4.3.1 Via les dommages dans l’ADN
Les dommages dans l’ADN peuvent induire l’arrêt de la progression du cycle cellulaire mais également l’apoptose. Les dommages dans l’ADN induits par les rayons UVB sont responsables de plus de 85% du signal d’induction de l’apoptose dans les fibroblastes (Brash et al., 2001). Des expériences avec des cellules transfectées avec une CPD- photolyase ont montré que l'élimination de cette lésion évite efficacement l'induction de l'apoptose (Chigancas et al., 2000). Ceci a été confirmé in vivo chez la souris (Schul et al., 2002), et il a été démontré que les CPD, plutôt que les 6-4PP, constituent le principal déclencheur de la mort cellulaire induite par les rayons UV (Jans et al., 2005).
Pour que la cellule puisse répondre aux dommages critiques dans l'ADN, ceux-ci doivent d'abord être détectés. De la même façon que pour l’arrêt du cycle cellulaire, ce sont les senseurs ATM et ATR ainsi que certaines protéines de détection des dommages de la NER (dont DDB2, XPC, CSB) qui jouent ce rôle de capteur (Ray et al., 2013, Stoyanova et al., 2009). À partir de la stimulation de ces senseurs, la cascade DDR s’enclenche, induisant l’activation de nombreuses protéines à double fonction, jouant un rôle clé dans la promotion de la survie ou de la mort cellulaire. Différents niveaux de dommages peuvent déclencher des réponses différentes; ce paradigme stipule que de faibles niveaux de dommages dans
l'ADN déclenchent des mécanismes de réparation et de survie et que des taux élevés induisent la mort cellulaire. Il est raisonnable de supposer que le facteur de transcription p53 est l’acteur central dans cette réponse compte tenu des rôles de ses gènes cibles dans la survie et la mort. De faibles niveaux de dommages dans l'ADN activent p53 de façon transitoire et des niveaux élevés de lésions mènent à une induction soutenue de p53. Les différents niveaux de stabilisation de p53 peuvent alors contribuer à l'expression différentielle des gènes pro-survie et pro-apoptose. L'affinité de p53 pour ses sites de liaison dans les promoteurs étant élevée pour les gènes associés à l'arrêt du cycle cellulaire et faible pour les gènes associés à l'apoptose (Inga et al., 2002).
ATM et ATR activées par la présence de dommages dans l’ADN peuvent directement phosphoryler p53 et stabiliser la protéine HIPK2 (homeodomain-interacting protein kinase 2) qui elle phosphoryle la serine 46 de p53, ce qui entraîne son ciblage vers des gènes pro- apoptose. HIPK2 provoque également la dégradation de la protéine CtBP (carboxy-terminal binding protein) qui conduit à l'activation des protéines pro-apoptotiques NOXA et BAX, qui mèneront à la libération du cytochrome c dans le cytoplasme (Voir revue dans (Roos et al., 2016)).
1.4.3.2 Via les récepteurs de mort cellulaire
Cette voie de signalisation de l'apoptose est généralement appelée « voie extrinsèque », puisqu'elle est activée par des récepteurs membranaires. Les récepteurs cellulaires de mort font partie de la superfamille des récepteurs du facteur de nécrose tumorale (TNF) et comprennent : le récepteur TNF-1, le récepteur TRAIL (TNF alpha-related apoptosis inducing ligand), le récepteur de mort-3 (DR-3) et CD95. Comme l’ont démontré Rosette et Karin (Rosette and Karin, 1996), les rayons UVB sont capables d'activer directement les récepteurs TNF-1 en induisant leur trimérisation et leur agrégation sans avoir besoin de ligand. Une autre étude a montré que cela était également vrai pour le récepteur CD95 (Aragane et al., 1998). La formation d’agrégats de récepteurs permet l’établissement d’un domaine de mort intracellulaire activé. Le recrutement de la protéine adaptatrice, FADD (Fas-associated protein with death domain) au domaine de mort activé entraîne alors l’initiation d'une cascade de protéases, les caspases, qui sont responsables de l’exécution de l'apoptose.
Le recrutement de FADD au domaine de mort permet ainsi le recrutement et l’activation de la caspase 8, qui elle-même clive et active la caspase 3 et ses cibles en aval comme PARP et les lamines, entraînant la mort cellulaire par apoptose (Chinnaiyan et al., 1995, Chinnaiyan et al., 1996, Peter and Krammer, 1998). De plus, la caspase 8 est aussi connue pour cliver bid, membre pro-apoptotique de la famille des protéines bcl, ce qui favorise l'apoptose. Après son clivage, bid se déplace vers la membrane mitochondriale où il inhibe l'anti-apoptotique bcl-2, conduisant à la formation de pores mitochondriaux et entraînant la libération du cytochrome c.
1.4.3.3 Via les espèces réactives de l’oxygène
En plus des dommages dans l'ADN et de l'activation des récepteurs de mort, les ROS contribuent de façon indépendante à l'apoptose induite par les rayons UVB. Les rayonnements UV sont connus pour être un puissant inducteur de ROS dans la cellule. Ces ROS vont endommager différents composants cellulaires dont les lipides en induisant une peroxydation de ceux-ci. Cette peroxydation provoque des changements dans la structure des membranes plasmiques et endommage la membrane mitochondriale interne entraînant ainsi une perte du potentiel membranaire et par conséquent la libération du cytochrome c dans le cytoplasme (Farber, 1994).
La libération du cytochrome c dans le cytoplasme est commune aux trois voies d’induction de l’apoptose. Une fois ce cytochrome c libéré, il s'associe à l'Apaf-1 et à des procaspases 9 pour former l’apoptosome. Les procaspases 9, seront alors activées et activeront à leur tour les caspases 3 et 7 qui exécutent le clivage des substrats de mort : les molécules du cycle cellulaire, de la réparation de l'ADN, ainsi que des protéines structurales, de signalisation et des protéines kinases (Hu et al., 1999, Roos et al., 2016).
Bien que les dommages dans l'ADN soient le principal déclencheur de l'apoptose induite par les rayons UV, les trois mécanismes sont nécessaires pour une réponse apoptotique complète (Kulms et al., 1999).