Modélisation

La modélisation que nous proposons décrit la dynamique des récepteurs et la dynamique des microtubules. Ces deux quantités sont couplées, ce qui constitue le cœur du modèle. Nous ne disposons cependant pas de données moléculaires précises, que ce soit sur l’interaction des microtubules avec les récepteurs ou sur l’effet exact de l’activation des récepteurs sur les micro-tubules. Sur le premier point, les données expérimentales suggèrent que les récepteurs interagissent avec les extrémités des microtubules en croissance, qui les poussent. Le second point est par contre une véritable boîte noire : hormis le rôle du calcium, il n’existe que peu d’informations quantitatives sur la nature de la modification de la dynamique des microtubules, dans les

CHAPITRE 4 MODÉLISATION

données expérimentales présentées ici ou dans la littérature. Dynamique en l’absence de couplage

Les récepteurs, en l’absence de microtubules, diffusent librement dans la membrane avec un coefficient D. Celui-ci est connu par les mesure présen-tées dans le deuxième chapitre : D ∼ 0.25 µm².s⁻¹. Les microtubules ont une dynamique plus complexe, alternant stochastiquement entre des phases de polymérisation et de dépolymérisation [51]. Il est cependant possible de représenter chaque microtubule par le comportement moyen d’une assem-blée de microtubule. Ainsi, l’évolution de la longueur d’un microtubule est donnée par la superposition d’une loi déterministe, régie par des taux de po-lymérisation k₊ et de dépolymérisation k₋, et de fluctuations régies par un coefficient de diffusion moyen D_M. En notant x la position d’un récepteur et L la position d’un microtubule, on obtient alors le système découplé suivant :

( ˙x =^√2D ˙ωr ˙ L = k₊− k₋L +^√2D_Mω˙_M = ^Leq−L τ +^√2D_Mω˙_M ^(4.1) où L_eq = ^k+

k− est la longueur d’équilibre d’un microtubule et τ = _k¹

− son temps de relaxation vers l’équilibre. Formellement, ce système d’équation peut décrire le déplacement d’un récepteur dans le plan (cas vectoriel) ou à une dimension (cas scalaire). Dans le premier cas, les variables de la première équation sont vectorielles et dans le second scalaires ; l’équation décrivant la dynamique des microtubules est toujours scalaire, la direction d’un microtu-bule étant considéré comme fixe. Dans un cône de croissance, se trouvent N_r récepteurs et N_M microtubules. En considérant que tous les récepteurs d’une part et tous les microtubules d’autre part ont des propriétés identiques, la dynamique du système est donnée par :

( ˙ x_k =^√2D ˙ω_r,k k = 1 . . . N_r ˙ Ln= ^Leq−L τ +^√2DMω˙M,n n = 1 . . . NM (4.2) où ω_r(t) et ω_M(t) définissent un mouvement brownien, c’est à dire sont tels que < ω(t + t⁰) − ω(t) >=0 et < (ω(t + t⁰) − ω(t))² >=t⁰ pour tout t⁰. La variable ω_r est de dimension 2 dans le cas vectoriel et de dimension 1 dans le cas scalaire, tandis que ω_M est toujours de dimension 1.

Couplage des récepteurs aux microtubules

Les récepteurs interagissent cependant avec les extrémités des microtu-bules ; ceci peut être modélisé en considérant qu’il existe un potentiel d’inter-action attractif localisé à l’extrémité mobile de chaque microtubule, biaisant la diffusion des récepteurs. Ceci s’exprime de façon équivalente en disant que, lorsque les récepteurs sont au voisinage de l’extrémité d’un microtubule, ils

sont piégés par le potentiel et entraînés avec la vitesse du microtubule. L’en-semble des microtubules crée alors un potentiel U dans lequel les récepteurs diffusent. En utilisant la relation d’Einstein entre la friction ζ et le coeffi-cient de diffusion D, Dζ = k_BT où k_B est la constante de Boltzmann et T la température, le mouvement des récepteurs s’exprime alors de la façon suivante :

˙

x_k= −_k^D

BT∇U +^√2D ˙ω_r,k k = 1 . . . Nr (4.3) Cette équation a l’avantage de pouvoir rendre compte du mouvement di-rigé des récepteurs, suite au déplacement des minima de potentiel, de l’alter-nance des phases browniennes et dirigées par les entrées et sortie des puits de potentiel et de l’invariance du coefficient de diffusion entre les phases browniennes et dirigées.

Régulation de la dynamique des microtubules par les récepteurs La dynamique des microtubules est également affectée par les récepteurs. Une façon de modéliser ce phénomène peut être la suivante. Lorsqu’un récep-teur k est à la position x_k où la concentration de GABA est C(x_k) il produit un champ d’activation A_k(x, x_k) localisé autour de sa position. L’ensemble des récepteurs crée alors un champ résultant A(x, {x_k}_k=1...Nr). La crois-sance des microtubules est alors renforcée dans les régions de champ fort. Leur longueur d’équilibre L_eq= ^k+

k− est ainsi variable au cours du temps et sa variation dépend du niveau d’activation A à l’extrémité du microtubule. Une activation forte cause une augmentation de L_eqet une faible activation sa dé-croissance. Pour un microtubule n dont l’extrémité est à la position ξ_nà l’ins-tant t, ceci se traduit en L_eq(t + dt) = Leq(t) + g[A(ξn(t), {xk(t)}k=1...Nr)]dt où g est une fonction positive lorsque A est grand et négative sinon.

Cette loi markovienne pour L_eq est peu commode, car elle introduit une mémoire dans l’évolution de la longueur du microtubule, ce qui rend la formalisation délicate. Une forme plus aisée à manipuler pour L_eq est L_eq(t) = f [A(ξ_n(t), {x_k(t)}_k=1...Nr)] où f est une fonction croissante. Cette approximation revient à supposer que les microtubules ont une longueur proche de leur longueur moyenne d’équilibre à tout temps. Cette loi plus simple conserve les variations souhaitables pour L_eq. En ce cas, la dyna-mique des microtubules est régie par les équations suivantes :

˙

L_n= ^{f [A(ξ}n,{xk}_k=1...Nr)]−L

τ +^√2D_Mω_M,n˙ n = 1 . . . N_M (4.4) Nous avons ainsi obtenu un système complet d’équations pour la descrip-tion de l’organisadescrip-tion des récepteurs et des microtubules :

( ˙ x_k= −_k^D BT∇U +^√2D ˙ω_r,k k = 1 . . . N_r ˙ Ln= ^{f [A(ξ}n,{xk}_k=1...Nr)]−L τ +^√2DMωM,n˙ n = 1 . . . NM (4.5)

CHAPITRE 4 MODÉLISATION

Celui-ci est couplé, non séparable et non linéaire ; il est possible d’obtenir à partir de celui-ci l’équation de Fokker-Planck du système complet, mais sa résolution analytique ou numérique semble hors de portée. Nous avons donc réalisé des simulations numériques après avoir spécifié une géométrie simplifiée pour le système et la forme des fonctionnelles manquantes A et U .