Marqueurs d’activation

Plusieurs familles composent le groupe des récepteurs activateurs des cellules NK. Nous allons y retrouver principalement la superfamille des immunoglobulines et des Lectines C.

a) NCR : Natural Cytoxicity Receptors

Les NCR sont composés de NKp30, NKp46 et NKp44. Mise à part leur fonction d’activation de la cellule en commun, leurs profils structuraux et génotypiques sont très différents. Ce sont des glycoprotéines transmembranaires de la famille des Immunoglobulines (Ig) de type 1 qui signalent l’activation aux cellules NK par des protéines adaptatrices possédant un motif ITAM (Intracellular Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif). NKp30 et NKp46 sont exprimés de manières constitutives chez un individu sain alors que NKp44 n’est exprimé que dans des situations d’activation de la cellule (Vitale et al., 1998). Curieusement, NKp44 possède un domaine transmembranaire ITIM (Intracellular immunoreceptor Tyrosine-based Inhibitory Motif) qui en réponse au traitement par PCNA (Proliferating Cell Nuclear Antigen) peut induire une action inhibitrice sur la cellule NK

(Rosental et al., 2011). Par ailleurs, les gènes des NCR peuvent être transcrits en au moins

trois variants ou isoformes. Le NKp30 est ainsi représenté par : NKp30a, NKp30b et NKp30c. Ce dernier a la particularité d’exercer une fonction immunosuppressive sur la cellule NK dans un environnement tumorale (Delahaye et al., 2011) ainsi que dans l’interface foeto-maternelle

(Siewiera et al., 2015). De plus, Siewiera et al ont montré que l’isoforme NKp44c induit

également des signaux inhibiteurs aux cellules NK présent dans l’interface foeto-maternelle et que l’expression des différentes isoformes est dépendante de l’environnement cytokinique

(Siewiera et al., 2015). Précédemment, les NCR étaient considérés comme spécifiques des

cellules NK, et NKp46 était utilisé comme le principal marqueur discriminant des cellules NK. Toutefois, plusieurs études ont montré qu’ils peuvent également être exprimés sur quelques rares sous-populations lymphocytaires T et les Innate Lymphoid Cells 3 (NCR⁺ILC3), comme dans les tissus intestinaux ou hépatiques (Hudspeth et al., 2013; Spits et al., 2013).

Les ligands de ces NCR sont encore mal définis malgré la description de certains ligands d’origine virale et d’autres cellulaires qui peuvent activer les NCR ou bloquer leur activité. Parmi les ligands viraux, l’hémagglutinine du virus Influenza active NKp46 ou NKp44 (Mandelboim et al., 2001), alors que la protéine E du virus de la Dengue active la cellule NK par NKp44 (Hershkovitz et al., 2009). En revanche, la protéine pp65 du CMV inhibe NKp30 (Arnon et al., 2005). Les ligands cellulaires sont considérés comme des molécules de stress qu’on observe plus particulièrement dans un environnement tumoral ou infectieux. NKp44 reconnaît une isoforme de la protéine MLL5, nommé NKp44L (Voir

induire l’apoptose ou la protéine tumorale B7-H6 qui active la fonction cytotoxique. Enfin, NKp46 semble interagir avec la vimentine, exprimée par des macrophages infectés (Kruse et

al., 2014; Li and Mariuzza, 2014; Pazina et al., 2017), ou le facteur du complément P qui a été

récemment identifié comme un ligand activateur dans un contexte bactérien

(Narni-Mancinelli et al., 2017).

b) CD16

Le CD16 n’est pas spécifique des cellules NK et se trouve également à la surface des cellules de la lignée monocyte/macrophage. Il est exprimé surtout sur les cellules NK CD56^dim et est considéré comme un marqueur discriminant des sous-populations NK. Appartenant à la famille des Ig, il possède deux domaines extracellulaires Ig et un acide aminé chargé dans son domaine transmembranaire. Il peut s’associer à CD3ζ ou FCεRIγ afin de transmettre son signal activateur aux cellules NK (Nagler et al., 1989). Il est surtout un récepteur de faible affinité aux IgG, et particulièrement les sous-classes d’IgG1 et 3, ce qui permet d’activer un mécanisme de lyse médiée par des anticorps, l’ADCC ( Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity) (Voir partie I.6.1) (Long et al., 2013).

c) NKG2C

NKG2C est un membre de la famille des lectines de type C qui forme un hétérodimère avec le CD94 à la surface des cellules. Son ligand est HLA-E (Braud et al., 1998). Chez des individus sains, NKG2C est faiblement exprimé sur les cellules NK mais il augmente au cours de différentes infections aiguës comme lors d’infections par les hantavirus (Björkström et al.,

2011), le Chikungunya (Petitdemange et al., 2011), le CMV, le VIH ou le VHC (Béziat et al.,

2012; Fausther-Bovendo et al., 2008; Hendricks et al., 2014; Oliviero et al., 2009).

d) NKG2D

NKG2D ne présente qu’une très faible homologie de séquence avec les autres membres de la famille des lectines de type C. Contrairement aux autres membres des C-lectines, NKG2D n’a pas besoin de s’associer avec le CD94 pour être exprimé à la membrane. Il s’associe à la molécule DAP10 afin de transduire un signal activateur. (Houchins et al.,

1991; Wu et al., 1999). Ce marqueur est exprimé à la surface de la grande majorité des

cellules NK à un niveau élevé, et également à la surface de LT, sous la forme d’un homodimère lié par un pont disulfure. NKG2D reconnaît une famille de molécules de stress

présentant des homologies de structures avec les CMH-I : MIC-A, MIC-B, ULBP-1 à -6. Dans certaines situations, ces ligands peuvent exister sous formes solubles dans le sérum de patients ou être exprimés à la surface de cellules stressées par des pathologies infectieuses ou tumorales. On parle alors de reconnaissance induite par le stress, ou « stress-induced recognition » (Bauer et al., 1999; Raulet et al., 2013).

e) Les KIR-S (Killer cell Immunoglobulin-like Receptors-Short) et le KIR2DL4

Les KIR-S sont des récepteurs de surface qui appartiennent à la superfamille des Ig. Leur domaine intra-cytoplasmique étant court, il signale l’activation en s’associant avec DAP12. Bien que certaines molécules du CMH-I ont été décrites comme des ligands de faible affinité pour plusieurs KIR-S, d’autres comme le KIR2DS1, reconnaissent certains allèles HLA-C du groupe 2. L’allèle Cw*04 a été identifié comme étant le ligand de KIR2DS4. Pour la plupart des KIR-S, les ligands n’ont pas encore été formellement identifiés (Boyington et al., 2001).

Le KIR2DL4, bien qu’ayant un long domaine intra-cytoplasmique, présente des propriétés activatrices qui sont dues à l’inactivation de l’un de ses motifs ITIM. Alors qu’il est très faiblement exprimé à la surface de cellules NK non stimulées, il est exprimé plus fortement intra-cellulairement. Il semble être uniquement dévolu à induire la production d’IFN-γ mais pas de cytotoxicité. Son ligand est HLA-G qui est exprimé dans des conditions tumorales et infectieuses sous forme soluble. Il semble également jouer un rôle particulièrement important dans la reconnaissance foeto-maternelle car il est y exprimé à la surface des cellules à l’interface afin de réguler la réponse NK (Rajagopalan and Long, 2012).

f) DNAM-1 (DNAX Accessory Molecule-1)

DNAM-1 est un récepteur de la superfamille des Ig. Sa partie extracellulaire est composée de deux domaines Ig et possède trois résidus tyrosines dans sa queue intracellulaire permettant de transduire son signal activateur (Shibuya et al., 1996). CD112 (PVR) et CD155 (Nectin-2) ont été identifiés comme ses ligands et ils sont généralement exprimés sur les cellules tumorales (Bottino et al., 2003; Pende et al., 2005). L’engagement de DNAM-1 augmente l’activité cytolytique et la production de cytokines par les cellules NK. Il est toujours exprimé à la surface de la cellule NK et serait impliqué dans une collaboration avec le récepteur NKp30 pour interagir avec les DC (Bottino et al., 2003; Pende et al., 2006).

g) CD160

C’est une molécule de la superfamille des Ig qui est composée d’un seul domaine Ig extracellulaire. Chez les cellules NK périphériques, il est exprimé sur les CD56^dimCD16⁺. L’engagement du CD160 induit la cytotoxicité et la production de cytokines par les cellules NK via HLA-C (Le Bouteiller et al., 2011) ou le HVEM (HerpesVirus Entry Mediator) (Šedý et al., 2013).