La physiopathologie d’une maladie persistante

Le VHC est un virus enveloppé de 40-80 diamètre contenant un ARN viral de 9,6kb entouré d’une capside icosaédrique formée par la protéine Core et une enveloppe lipidique riche en triglycérides et des apolipoprotéines (apo) B et E. À la surface du virus, deux

glycoprotéines E1 et E2 vont permettre l’attachement et l’entrée du virus. Le VHC a une nature hybride avec des composants viraux et cellulaires qu’on appelle lipoparticules virales (LVP). Sa structure complète a été observée pour la première fois par microscopie électronique en 2017. Cette étude a également confirmé que plusieurs formes virales pouvaient circuler dans le sang de patients infectés, comme suggéré précédemment (Maillard

et al., 2001; Piver et al., 2017) (figure 8). Le génome du VHC encode pour trois protéines

structurales (Core, E1 et E2) qui composent la particule virale et sept protéines non structurales (p7, NS2, NS3, NS4A/B, NS5A/B) impliquées dans la réplication virale, l’assemblage et la régulation des mécanismes cellulaires.

Figure 8 : Schéma des particules virales du VHC : Mise à part la structure classique du VHC nommée

lipoparticule virale, deux autres structures altérées sont présentes : Les lipoparticules-like qui ne possèdent que les protéines d’enveloppe, et la protéine Core sans protéine d’enveloppe avec ou sans lipoparticules (voir partir

A-3.2.2)

Le VHC a un tropisme ciblé vers les cellules hépatiques, mais peut également, dans une très faible mesure, infecter les lymphocytes T via le récepteur CD5 (Sarhan et al., 2012). Il ne s’agit pas d’un virus cytolytique : les défaillances du foie observées chez les patients chroniquement infectés, généralement après une dizaine d’années, sont principalement dues à la réponse immunitaire cytotoxique et inflammatoire liée à l’infection virale (Voir partie

2.2.2 Cycle viral (Figure 9)

L’entrée du VHC dans les hépatocytes s’effectue par une endocytose en faisant intervenir la clathrine, normalement utilisée lors du bourgeonnement des endosomes dans le cytoplasme. Beaucoup de virus utilisent ce mécanisme d’entrée qui ne nécessite qu’un faible nombre de récepteurs. Le VHC exige cependant plusieurs facteurs pour son entrée. Tout d’abord, la LVP va s’attacher via l’apoE à des récepteurs de lipoprotéine présents à la surface des hépatocytes (HSPG, LDLR). Pour son entrée, cinq récepteurs sont nécessaires : SRB1, CD81, CLDN1, OCLN et NPC1L1 qui interagissent avec les récepteurs d’enveloppe E1 et E2. En particulier, l’interaction entre E2 et le CD81 engendre un mouvement latéral vers les jonctions serrées (domaines spécialisés de la membrane plasmique reliant deux cellules adjacentes) et CLDN1. L’interaction CD81/CLDN1 induit l’endocytose de la particule virale. Elle est alors transportée vers le réticulum endoplasmique où le pH bas induit la fusion des membranes virales et endosomales. L’ARN viral est libéré dans le cytoplasme où il est directement traduit en protéines virales (Lindenbach and Rice, 2013).

La polyprotéine néosynthétisée est clivée par une combinaison de protéases cellulaires et virales. La protéine Core est homodimerisée et rejoint des adiposomes (organites cellulaires riches en lipides). Les protéines non structurales servent à synthétiser les nouveaux ARN viraux. Une copie d’ARN négatif est synthétisée pour servir de matrice à la synthèse de plusieurs brins d’ARN positifs. Les protéines E1 et E2 sont recrutées par les protéines NS afin de former les nouvelles nucléocapsides virales contenant la protéine Core et l’ARN néoformé. Les protéines E1 et E2 subissent alors des modifications post-traductionnelles et vont bourgeonner à partir du réticulum endoplasmique. Elles suivent la voie sécrétoire où elles interagissent avec des lipoprotéines contenant de l’apoE et sont protégées du pH bas par la protéine p7. Ces particules virales sont alors transportées jusqu’à la membrane plasmique où elles rejoignent la circulation sanguine afin d’infecter d’autres hépatocytes (Figure 8). Les particules virales peuvent alternativement passer directement à un hépatocyte adjacent pour éviter de signaler leur présence au système immunitaire (Lindenbach and Rice, 2013).

Figure 9 : Schéma du cycle viral du VHC : Le cycle se déroule en trois étapes majeures : l’attachement et

l’entrée virale ; la traduction de l’ARN en protéines virales dans le cytosol ; la réplication et l’assemblage de nouveaux virions qui s’effectue au niveau du réticulum endoplasmique (Fukuhara et al., 2015).

2.2.3 La physiopathologie du VHC

La possibilité pour le VHC de provoquer une infection chronique est d’environ 75%. La phase aiguë correspond aux 6 premiers mois de l’infection et peut être asymptomatique (70 à 85%) ou paucisymptomatiques (15 à 30%), ce qui rend difficile une prise en charge rapide de la maladie. La détection dans le sang est possible dès la première semaine environ après une exposition avec le pathogène. Une augmentation d’enzymes hépatiques est également observée après environ deux mois. Dans tous les cas, les enzymes hépatiques reviennent à un taux normal deux mois plus tard. Seule la détection de l’ARN viral du VHC reste un indicateur de l’infection. L’élimination totale ou la persistance du virus chez l’individu infecté dépend de plusieurs facteurs (sexe féminin, réponse immune forte, présence d’anticorps neutralisants et facteurs génétiques). Le facteur associé le plus fort est le polymorphisme dans le gène IL28B qui encode pour l’IFN-λ3. Les personnes développant une chronicité s’exposent à de graves pathologies au bout de 10 à 15 ans telle que la fibrose (environ 12% des cas). Il est intéressant de noter que la fibrose (processus cicatriciel du foie qui entraîne une perte d’élasticité du tissu hépatique) est décrite en 5 stades différents allant de F0 à F4. Le stade F4 correspond à la cirrhose qui peut survenir dans 16% des cas au bout de 20 ans et peut augmenter à 41% au bout de 30 ans d’infection. La cirrhose prédispose à la

survenue d’un cancer du foie ou hépato-carcinome qui intervient dans 1 à 3% des cas après 30 ans d’infection (Bukh, 2016; Hajarizadeh et al., 2013).