Fonctions des cellules NK

Les cellules NK possèdent des fonctions effectrices et immunomodulatrices. Chacune d’entre elles peut être la résultante des actions cytotoxiques ou de la production de cytokines en fonction qu’elles soient dirigées envers d’autres cellules de l’immunité ou directement au niveau des tissus ou cellules cibles. Plusieurs voies d’induction et d’action existent pour effectuer de la cytotoxicité et produire des cytokines.

1.6.1 Modes d’induction de la cytotoxicité a) L’ADCC : Cytotoxicité médiée par un anticorps

Les cellules NK peuvent reconnaître une cible recouverte d’anticorps spécifiques via leur CD16a, un récepteur de faible affinité envers les IgG. L’interaction se fait par la fraction Fc des Ig et permet d’induire la lyse des cellules recouvertes d’anticorps. Ce mécanisme est appelé cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps ou ADCC. Il n’est pas spécifique aux cellules NK, étant donné que d’autres cellules de l’immunité innée expriment ce type de récepteurs ou des récepteurs analogues comme le CD32 ou le CD64 (Nagler et al., 1989). Il a été préalablement montré que ce mécanisme intervenait dans l’immunité anti-tumorale. Par exemple un Ac anti-CD20 comme le Rituximab s’avère efficace pour cibler les LB dans le cadre du traitement de certains cancers et de maladies auto-immunes (Edwards et al., 2004). De plus, de récents travaux ont montré qu’ils pouvaient être optimisés pour interagir plus efficacement avec le CD16 ; c’est par exemple le cas du GA101, un anti-CD20 dont l’affinité avec le CD16 a été améliorée (Tobinai et al., 2017).

b) La lyse directe par la reconnaissance du non-soi

Les cellules NK ne pouvant pas réarranger leur récepteur en fonction de l’antigène réagissent à la modulation de l’expression des molécules du CMH-I. En effet la lyse peut se produire lors de la sous-expression des molécules de CMH-I par les cellules cibles. Cela a pour effet de lever l’inhibition prédominante exercée par la liaison HLA-I/KIR-L qui pèse sur la cellule NK. Néanmoins, cette théorie initiale du « Missing-Self Recognition » a depuis évolué et semble également lier aux interactions entre les nombreux récepteurs activateurs et inhibiteurs avec leurs ligands respectifs (Voir partie B-1.3.3). En fonction de la force du signal, la balance NK penchera plutôt vers un état statique ou actif (Lanier, 2005).

c) Expression de ligands de stress

Comme discuté précédemment, les cellules NK expriment une multitude de récepteurs activateurs qui surveillent l’apparition de molécules de « stress ». Ces dernières sont induites suite à une infection (virus, bactérie, champignon, parasites, ...), un stress physico-chimique (UV, radiation, stress oxydatif...) ou l’apparition de cellules cancéreuses. La détection de ces molécules ou ligands de stress par les cellules NK entraîne le déclenchement de la cytotoxicité et la lyse de la cellule « stressée ». Les récepteurs activateurs tels que les NCR, NKG2D ou DNAM-1 détectent ces signaux.

1.6.2 Mécanismes effecteurs de la cytotoxicité

Une fois activée, la cellule NK peut entraîner la lyse d’une cible en fonction de plusieurs voies directes ou indirectes.

a) L’exocytose de granules cytotoxiques

Similairement aux cellules LT CD8⁺, les cellules NK contiennent des enzymes protéolytiques qui sont relarguées suite à leur activation. Parmi ces enzymes, la perforine va « trouer » la membrane des cellules cibles pour permettre aux granzymes (granzymes A, B, H, K ou M) ou à la granulysine d’accéder au cytoplasme afin d’induire l’apoptose (Anthony et

al., 2010; Cullen and Martin, 2008). L’expression de CD107a/Lamp1 sert de marqueur pour

la mise en action du relargage des granules. Ce marqueur est présent à la surface des granules et est ainsi exposé à la surface cellulaire lors de l’exocytose des granules.

b) L’engagement de récepteurs de mort cellulaire

Les cellules NK expriment des ligands qui sont capables de se lier à des récepteurs dits de « la mort cellulaire », exprimée par les cellules « stressées ». L’engagement de ces récepteurs induit l’apoptose par activation des voies dépendantes des caspases (Thorburn,

2004). Les cellules NK utilisent principalement le système FAS/FAS-Ligand mais également

TRAIL (TNF-related apoptosis induicing ligand)/TRAIL-Récepteur, qui est induit en réponse à l’IL-15 (Chávez-Galán et al., 2009). Enfin, le TNF-α induit l’apoptose dans sa forme soluble en se liant aux récepteurs TNF-RI ou membranaire par le biais du récepteur TNF-RII

1.6.3 Production de chimiokines et cytokines a) Chimiokines

La libération de ces molécules par les cellules NK sert de signal d’alarme afin d’attirer d’autres populations cellulaires au site d’inflammation. Suite à un signal par des cytokines, les chimiokines vont être rapidement produites. Elles sont divisées en quatre sous-familles : CC, CXC, C, CX3C. Les NK produisent notamment CCL4/MIP-1Beta, CCL5/RANTES ou encore CXCL8/IL-8 (Maghazachi, 2010).

b) Cytokines

En réponse à différents stimuli, les cellules NK ont la capacité de produire de grandes quantités de cytokines diverses. Les combinaisons de stimuli, utilisées pour activer les cellules NK, orientent la production de cytokines précises. Leur pouvoir de régulation de signaux intracellulaires impacte l’immunité adaptative et innée.

L’IFN-γ est considéré comme la cytokine clef produite par les cellules NK. Sa production est optimale par des NK CD56bright mais possible également par les CD56dim suite à une stimulation par de l’IL-12 associée à l’IL-18. L’IFN-γ oriente une réponse de type LT helper, pour activer les cellules présentatrices d’antigènes et augmenter l’expression des molécules de CMH-I (Wallach et al., 1982). De plus, l’IFN-γ active les macrophages afin d’éliminer les pathogènes intracellulaires et a des effets antiprolifératifs sur les cellules infectées ou malignes (Maher et al., 2007). L’IFN-γ peut également être produit après un contact cellule-cellule, qui fait intervenir des récepteurs activateurs tel que le CD16 résultant alors de l’implication des NK CD56^dim (Fauriat et al., 2010).

Outre l’IFN-γ, les cellules NK peuvent également synthétiser du TNF-α, une cytokine pro-inflammatoire, après stimulation par de l’IL1. Du TGF-β (rôle dans l’immunomodulation de la réponse inflammatoire) ou du GM-CSF (nécessaire pour la maturation des cellules dendritiques et des macrophages) peuvent également être produits en réponse à un stimulus par de l’IL15 et de l’IL-18 tandis que l’IL-10 (cytokine immunomodulatoire) peut être induite par une stimulation IL-12 et IL-15. En revanche, l’IL-4 et l’IL-13 ont un impact négatif sur la production des autres cytokines (Cooper et al., 2001b).