LA MALADIE DE WILLEBRAND

1.1. Historique :[22], [23]

Fig10 : Portrait de Erik Adolf Von Willebrand

La maladie de Willebrand a été décrite pour la première fois en 1926 par Erik Adolf Von Willebrand, médecin interniste à Helsinki, chez une fille de l’Archipel Åland en Finlande. Cette jeune fille était âgée de 05ans, et souffrait d’épistaxis et de gingivorragies, elle était issue d’un mariage consanguin et onze membres de sa famille avaient des antécédents hémorragiques dont quatre en avaient péri. L’auteur suggéra une anomalie fonctionnelle des plaquettes et une lésion systémique vasculaire comme cause possible de cette affection qu’il publia en 1926 sous l’appellation de pseudohémophilie héréditaire.

Dans le temps, cette nouvelle maladie hémorragique qui touche les deux sexes et qui se manifeste par des saignements muqueux avec un allongement du temps de saignement et un taux de plaquettes normales ne sera vraiment élucidée qu’en 1971 grâce à Zimmerman et un autre groupe d’enquêteur. Ces derniers ont fait des progrès significatifs et ont montré, pour la première fois à l’aide de tests immunologiques, que le FVIII et le facteur de Von Willebrand étaient des protéines distinctes. La nature distincte du VWF a été démontrée par la caractérisation du gène du VWF en 1985 par quatre groupes d’enquêteurs indépendants. Cette découverte a permis de mieux comprendre la base génétique de la maladie de Von Willebrand.

Aujourd’hui et après plusieurs observations cliniques, et grâce aux études génétiques et aux efforts soutenus des scientifiques durant ce dernier quart de siècle, la maladie de Willebrand est mieux connue.

1.2. Définition :

La maladie de Willebrand est une pathologie de l’hémostase primaire. Elle désigne toute pathologie hémorragique constitutionnelle due à un déficit quantitatif (défaut de la concentration) ou qualitatif (défaut de la fonction) en facteur Willebrand, protéine plasmatique indispensable pour l’adhésion des plaquettes aux structures sous endothéliales en cas de lésion de la paroi vasculaire. C’est une anomalie génétique touchant le gène codant pour le facteur Willebrand qui est situé sur le bras court du chromosome 12, de transmission autosomique, généralement dominante, ce qui explique que garçons et filles peuvent être touchés contrairement à l’hémophilie.[22]

1.3. La classification :[6]

La classification de la maladie de Willebrand a été considérablement simplifiée par

l’International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH), il y a quelques

années permettant de la classer en 3 grands types correspondant à des mécanismes physiopathologiques distincts, et présentant des caractéristiques cliniques spécifiques. La classification internationale repose sur une approche phénotypique et distingue les déficits quantitatifs partiels (type 1) ou complets (type 3), et les déficits qualitatifs (type 2). Le type 2 regroupe quatre sous-types : 2A, 2B, 2M et 2N. La transmission du déficit se fait le plus souvent sur un mode autosomal dominant, à l’exception des types 3, des types 2N ainsi que de rares variants 2A qui sont à transmission récessive. La distribution des mutations sur le gène VWF est répartie sur l’ensemble du gène dans les types 1 et 3 alors que pour les types 2 les mutations sont localisées à proximité des sites fonctionnels d’interaction.

1.4. Epidémiologie:[24]

La maladie de Willebrand est la plus fréquente des maladies hémorragiques constitutionnelles se plaçant avant l’hémophilie. Toutefois l’estimation de sa prévalence (classiquement 1%) est largement débattue aujourd’hui. Le nombre de patients qui relèvent d’un traitement est beaucoup plus faible : il est estimé à 1 pour 10 000 habitants. La prévalence réelle de la maladie est difficile à déterminer tant sur le plan biologique –certains déficits modérés n’étant pas associés à des anomalies du gène du VWF –que sur le plan clinique –la plupart des symptômes hémorragiques n’étant pas spécifiques de la maladie et pouvant être retrouvés dans une population saine. Le diagnostic de maladie de Willebrand est donc vraisemblablement souvent surestimé, particulièrement quand le déficit est quantitatif et modéré.

1.5. Le diagnostic positif

Le diagnostic de la maladie de Willebrand doit, du fait de sa fréquence, être évoqué facilement

devant toute tendance hémorragique.

L’évaluation clinique doit préciser les antécédents hémorragiques personnels et/ou familiaux, spontanés et postopératoires. La MW se manifeste le plus souvent par des hémorragies spontanées, cutanéomuqueuses ou provoquées après un geste invasif ou une intervention chirurgicale.

Le diagnostic de cette pathologie est biologique. Le bilan de 1ère intention en cas de suspicion de MW associe au minimum un dosage de FVIII, une exploration du VWF plasmatique associant dosage antigénique (VWF : Ag) et la mesure de son activité fonctionnelle (mesure de l’activité cofacteur de la Ristocétine ou test apparenté), et la réalisation d’une agrégation plaquettaire aux faibles concentrations de Ristocétine (RIPA) si ce test est disponible. Le calcul des ratios FVIII/VWF : Ag et VWF : RCo/VWF: Ag fait partie intégrante du bilan de dépistage ce qui implique que les dosages de FVIII, VWF Ag et VWF:RCo sont indissociables.

La réalisation d’un temps d’occlusion sur PFA-100® peut s’avérer utile en raison de sa sensibilité au déficit en VWF, à l’exception du type 2N où il est normal. La réalisation d’une numération globulaire, d’un bilan de coagulation standard et d’un groupage ABO sont par ailleurs indispensables au diagnostic différentiel et à l’interprétation des dosages de VWF. Les résultats de FVIII, VWF:Ag et VWF:RCo sont exprimés en % d’un plasma normal ou en (UI/dl) si le plasma standard est titré par rapport au standard international [plasma standard FVIII/VWF (07/316)].[6]