FACTEURS DE L’HÉMOSTASE PRIMAIRE

1.1. La paroi vasculaire

Pour étudier la physiologie de cette première étape il est primordial de détailler les éléments qui entrent en jeu dans ce processus naturel, et qui sont : la paroi vasculaire, les plaquettes, le facteur de Willebrand et le fibrinogène.

Au niveau de l’intima, tunique au contact de la lumière vasculaire, on distingue l’endothélium constitué d’une monocouche de cellules endothéliales et le sous endothélium formé de tissu conjonctif et de cellules musculaires lisses. L’endothélium au contact du sang est thromborésistant car il produit différentes molécules inhibant l’activation plaquettaire (prostaglandine I2, monoxyde d’azote), régulant négativement la coagulation (thrombomoduline, inhibiteur de la voie du facteur tissulaire [TFPI]) ou ayant une activité profibrinolytique (activateur tissulaire du plasminogène [t-PA]). Le sous-endothélium, riche en molécules adhésives (collagène, facteur Willebrand), est lui, spontanément thrombogène.

Fig3 : Coupe histologique transversale d’une artère

1.2. Les plaquettes

Dans une communication en 1881 adressée à l’académie royale de médecine de Turin, le médecin italien Giulio Bizzozero révéla la présence dans le sang humain d’éléments discrets qu’il nomma («bluttplatchen» dans un journal Allemand et «petites plaques» dans une communication en Français). Décrites avant comme étant de simples «agrégats granulaires» non fonctionnels, ils seront depuis au cœur de l’explication des phénomènes hémostatiques et thrombotiques.

Les plaquettes sanguines ne sont pas des cellules proprement dites mais des fragments cellulaires qui se sont détachés par bourgeonnement de très grandes cellules résidentes de la moelle osseuse appelées mégacaryocytes qui proviennent des mêmes cellules souches indifférenciées que les érythrocytes et les lignées de leucocytes. Dans le sang, les plaquettes sont au nombre de 150 000 à 450000/mm3. Leur durée de vie est de 8 à 10 jours. La plaquette est une cellule anucléée, ayant une forme de disque à l’état de repos. Cette cellule est délimitée par une membrane plasmique composée de glycoprotéines et de phospholipides. Dans le cytoplasme, on retrouve des granules denses et des granules alpha. Ces granules contiennent des composés importants qui interviennent dans la phase d’agrégation plaquettaire[1].

1.3. Le facteur Von Willebrand

Le Facteur Willebrand est une glycoprotéine plasmatique synthétisée par les cellules endothéliales de la paroi vasculaire et les mégacaryocytes, puis stockée dans des granules spécifiques : corps de Weibel-Palade dans les cellules endothéliales, granules alpha dans les plaquettes et enfin sécrétée dans la circulation au cours de l’activation plaquettaire. Il a une structure multimérique. Les multimètres de haut poids moléculaire sont essentiels à son activité biologique.

Le facteur Willebrand a une double fonction : la première, dans l’hémostase primaire, où il joue un rôle clé dans l’interaction des plaquettes et de la paroi vasculaire lésée ; la deuxième au cours de la coagulation proprement dite, où il assure le transport et la protection du facteur VIII dans le sang circulant.

On note une augmentation du FW chaque fois qu’il y a stress, un exercice physique intense, au cours de la grossesse (synthèse par le placenta), dans les états de détérioration vasculaire, après perfusion intraveineuse lente de MINIRIN® (ce médicament est utilisé pour préparer les patients ayant un déficit modéré en FW à une intervention chirurgicale ou à une ponction d’organe profond) [6].

1.4. Le fibrinogène

2.1. Le spasme vasculaire réduit l’écoulement de sang dans le vaisseau lésé

2.2. L’adhésion plaquettaire

Le fibrinogène est une glycoprotéine plasmatique synthétisée par le foie. Il joue un rôle très important dans la coagulation mais c’est aussi le cofacteur de l’agrégation plaquettaire.

Un vaisseau sectionné ou déchiré se contracte aussitôt ce qui explique pourquoi le saignement est réduit pendant les 30 premières secondes avant d’augmenter par la suite. Le mécanisme sous-jacent n’est pas bien élucidé, mais on pense qu’il s’agit d’une réponse intrinsèque déclenchée par un médiateur paracrine libéré par l’endothélium du vaisseau lésé qui déclenche une brève vasoconstriction des muscles lisses de la paroi en amont de la lésion. Cette vasoconstriction favorise l’accumulation locale de substances hémostatiques. La sérotonine et le thromboxane A2 (TXA2) libérés par les plaquettes activées, sont de puissants agents vasoconstricteurs. En même temps, il y a mise en contact du facteur tissulaire qui provient de l’extérieur du vaisseau, avec les facteurs plasmatiques de la coagulation. C’est le point de départ de la coagulation qui aboutit à la formation précoce de thrombine. Normalement, les Plaquettes n’adhèrent pas à l’endothélium des vaisseaux. Quand il y a rupture de continuité de l’endothélium à la suite d’une lésion vasculaire, les structures sous endothéliales hautement thrombogènes sont mises à nu et mises en contact avec les plaquettes. Ces dernières adhèrent au sous endothélium par l’intermédiaire du facteur de Willebrand. Ce dernier, comme précédemment cité est une molécule multimérique de très haut poids moléculaire synthétisée par la cellule endothéliale et le mégacaryocyte. Sa liaison au collagène induit sa modification conformationnelle, permettant ainsi sa liaison à la glycoprotéine plaquettaire GPIb-IX-V.

2-MISE EN JEU DES DIFFÉRENTS PARAMÈTRES DE L’HÉMOSTASE PRIMAIRE : [2], [7]

Cette mise en jeu est rapide, elle aboutit à la formation d’un thrombus blanc de nature plaquettaire qui va colmater la brèche vasculaire. Les diverses phases sont les suivantes :

2.4. L’agrégation plaquettaire

L’agrégat plaquettaire va croître par apposition successive de nouvelles plaquettes. Au niveau de la membrane plaquettaire, le complexe glycoprotéinique IIb/IIIa est indispensable. Grâce à ce site, le fibrinogène va se fixer sur la membrane pour former avec le Ca++ des ponts interplaquettaires qui permettent la formation de l’agrégat. Une fois que leur agrégation a

2.3. L’activation plaquettaire

L’activation des cellules plaquettaires est caractérisée par deux phénomènes principaux, leur changement de forme et leur activation métabolique. Il s’agit de processus actifs nécessitant de l’énergie, sous forme d’ATP dérivant du métabolisme du glucose, et la disponibilité intracytoplasmique des ions calcium (Ca++) indispensables à l’activation du système contractile actine-myosine. Discoïdes à l’état de repos, les plaquettes activées deviennent sphériques, émettent des pseudopodes et s’étalent sur la surface d’adhésion. Les granules intra cytoplasmiques fusionnent avec le système canaliculaire ouvert et y libèrent leur contenu, qui se déverse ainsi dans le plasma environnant. Ce phénomène de sécrétion plaquettaire, libère de nombreuses substances proagrégantes (ADP, fibrinogène, sérotonine), pro coagulantes (facteur V, VWF, fibrinogène) ou vasomotrices (sérotonine, NO, TXA2) contribuant à l’amplification du processus d’hémostase primaire et créant les conditions favorables à la coagulation plasmatique.

Par ailleurs, la plaquette activée génère de nombreuses substances pharmacologiquement actives à partir de ses phospholipides membranaires comme l’acide arachidonique. Celui-ci est métabolisé par la phospholipase A2 pour aboutir à la TXA2, puissant agent vasoconstricteur (L’Aspirine* exerce un effet anti-agrégant plaquettaire en bloquant la synthèse des précurseurs du TXA2) et proagrégant, et à d’autres prostaglandines modulant les activités plaquettaire et vasculaire.

Un autre phénomène essentiel se déroule au cours de la phase d’activation plaquettaire est le phénomène de «flip-flop» membranaire, permettant aux structures internes de la membrane de se repositionner vers l’extérieur en contact avec le plasma. Cette modification permet aux phospholipides chargés négativement, et notamment la phosphatidylsérine, de s’extérioriser et de devenir disponibles pour la fixation des facteurs de la coagulation vitamine K-dépendants, amplifiant par-là considérablement les processus enzymatiques de la cascade de la coagulation.

Fig6 : Rôle des plaquettes dans l’hémostase primaire

commencé, les plaquettes libèrent plusieurs substances chimiques importantes notamment le diphosphate d’adénosine (ADP). L’ADP rend adhésive la surface des plaquettes circulant à proximité de sorte qu’elles adhèrent à la première couche de plaquettes agrégées et produisent à leur tour ces mêmes substances chimiques ce qui cause encore plus de plaquettes à s’empiler et ainsi de suite. C’est ainsi que ce constitue rapidement le clou plaquettaire par un mécanisme de rétroaction positive.

L’agrégation des plaquettes étant auto-entretenue, comment se fait-il qu’elle soit limitée au siège de la lésion vasculaire et ne s’étende pas à l’endothélium voisin? Une raison cruciale est que l’ADP ainsi que d’autres substances libérées par les plaquettes activées simulent la production de prostacycline et de monoxyde d’azote par l’endothélium sain voisin et inhibent fortement l’agrégation dans leur territoire, ce qui confine le clou plaquettaire à la zone lésée et s’oppose à son extension aux zones saines.

Il se forme finalement un gros amas plaquettaire, l’agrégat plaquettaire hémostatique, qui arrête en partie l’hémorragie mais qui doit être consolidé par le réseau de fibrine créé par la coagulation.