2.1. Critères d’efficacité utilisés
Trois types de critères ont été définis à priori. Les premiers sont les critères d’acceptabilité de la nouvelle surveillance, les deuxièmes concernent l’interprétabilité des tests de fibrose utilisés pour définir les stades de fibrose, et les troisièmes concernent la capacité de la surveillance à dépister des carcinomes hépatocellulaires à un stade traitable.
2.1.1. Critères d’acceptabilité
- Acceptabilité de la méthode de surveillance du stade de fibrose
Elle a été définie par la prévalence de patients acceptant le bilan de la fibrose dans le centre bilan anti-fibrose dédié à la Pitié-Salpêtrière (BAF), parmi les patients suivis pour maladie chronique du foie par 2 marqueurs non-invasifs [test non invasif sanguin (FibroTest) et élastométrie (par Fibroscan et Aixplorer), permettant d’identifier les patients avec pré-cirrhose (F3) ou cirrhose (F4). Cela comprend l’acceptation de l’ensemble des tests d’imagerie incluant éventuellement les 2 sondes pour TE et une recherche de nodule en plus de la mesure de l’élasticité par SWE (surveillance approfondie FT-SWE) (première étape).
-Acceptabilité par le patient de refaire au moins un deuxième billan de surveillance dans les 3 ans de l’étude (deuxième étape).
-Acceptabilité par le patient, en cas de découverte d’un nodule suspect (troisième étape), de faire les examens par un radiologue spécialisé pour identifier les patients nécessitant le passage à la Réunion de Concertation Pluridisciplinaire (RCP) « tumeurs du foie » pour décision thérapeutique.
-Acceptabilité de la décision de la RCP (quatrième étape).
2.1.2. Critères d’interprétabilité
Interprétabilité des résultats des examens non-invasifs.
- Elle a été définie par la prévalence des non-réponses ou des réponses non fiables. Les définitions utilisées sont les standards publiés dans la litérature, pour le FibroTest (Poynard, Morra et al. 2007), TE (Castera, Forns et al. 2008) et pour SWE (Poynard, Munteanu et al. 2013).
- La performance des tests non-invasifs utilisés (Fibrotest, TE et SWE) pour l'estimation de la fibrose a été estimée par son applicabilité (reliability, dans le vocabulaire anglo-saxon du diagnostic), somme de la réussite valeur du test obtenue et de la fiabilité test interprétable. Pour le Fibrotest la prise de sang a toujours été possible dans les deux cohortes.
Organisation du centre de bilan anti-fibrose (BAF)
- Les patients sont des consultants du BAF pour les marqueurs de fibrose, puis ils ont un FibroScan, au minimum avec une sonde M et si la mesure n’est pas interprétable, une mesure avec la sonde XL. Une mesure d’élasticité SWE est pratiquée depuis 2010, mais n’était pas un critère d’inclusion dans le projet HECAM.
- Les patients avec les crières d’inclusion étaient tous informés du projet et étaient inclus après signature du consentement. Le questionnaire était complété et une recherche de nodule avec mesure des paramètres d’élasticité était pratiquée selon le protocole HECAM.
Logiciel DOMIBAF
Les médecins du service d’Hépatologie du groupe hospitalier Pitié-Sapêtrière ont utilisé un fichier informatique pour les patients du service, fichier initié en 1997 par le Professeur Thierry Poynard. L’avis favorable de la CNIL de 2012 avait suivi la demande de 2011 (#11.713) faite au CCTIRS, qui était une actualisation du "Dossier Medical Hépatites (Projet FibroFrance)”, justifié par la règlementation pour le suivi à long terme de la mortalité, fournie par le CépiDC de l’INSERM. Une actualisation en 2015 a déclaré l’adaptation de ce fichier informatique au dépistage du cancer du foie dans le cadre du projet CIR-CONSTANCES et HECAM, avec avis favorable du CCTIRS (#15.589). Le logiciel DOMIBAF est la dernière version du logiciel centralisant les données du projet FibroFrance (NCT01927133 et DRC DRCD2013-‐01).
2.1.3. Critères définissant la prévalence et l'incidence des nodules suspects et des cancers avérés
- Prévalence des nodules suspects dépistés par la surveillance approfondie FT-SWE chez les patients F3-F4 et qui se révèleront être des cancers au cours de la surveillance approfondie FT-SWE ultérieure.
- Prévalence des nodules déclarés cancéreux par la RCP et donc avec une décision thérapeutique.
- Prévalence des nodules confirmés cancéreux par l’histologie.
2.2. Définition des stades de fibrose
Tous les seuils de classe utilisés ont été pré-déterminés et publiés (Poynard, Morra et al. 2007). L'analyse semi-quantitative du Fibrotest a utilisé les seuils prédéterminés correspondant aux stades histologiques de la classification METAVIR: F0 (0–0,27), F1 (>0,27-0,48), F2 (>0,48-0,58), F3 (>0,58-0,74), et F4 (cirrhose >0,74). Les seuils de dureté en SWE et au Fibroscan-TE (TE-M et TE-XL) ont été ceux précédemment proposés par Castera et al pour TE, F0 (0-5 kPa),
F1 (>=5-7,1 kPa), F2 (>=7,1-9,5 kPa), F3 (>=9,5-12,5) et F4 (> 12,5 kPa) (Castera, Forns et al. 2008)
Pour les stades de gravité de la cirrhose (F4), nous avons utilisé la classification en trois classes de risque: faible, intermédiaire et élevé, précédemment validées: pour FT: F4.1 (0,74-0,85), F4.2 (0,85-0,95) et F4.3 (0,95-1,00); pour TE et SWE: F4.1 (12,5-20 kPa), F4.2 (20-50 kPa) et F4.3 (>50kPa) (Poynard, Ngo et al. 2011, Poynard, Vergniol et al. 2014, Munteanu, Tiniakos et
al. 2016).
2.3. Méthodes statistiques
2.3.1. Efficacité de la surveillance approfondie FT-SWE
Pour l’objectif de la comparaison de l’efficacité de la surveillance par SWE versus la surveillance standard par échographie classique, le critère principal a été la survie sans carcinome hepatocellulaire. En l’absence de randomisation et de surveillance prospective, il a été pratiqué une analyse cas-contrôle en appariant les patients inclus prospectivement dans la surveillance FT-SWE avec des contrôles historiques de la cohorte FibroFrance-GHPS.
L’appariement a utilisé un « score de propension» calculé par régression logistique identifant les facteurs standards associés à la survenue du carcinome hépatocellulaire : âge, genre, score de fibrose (FibroTest), cause de maladie du foie, réponse virologique soutenue, consommation excessive de boissons alcoolisées (Brevet APHP-Sorbonne Université).
L’analyse principale de la survie sans carcinome hépatocellulaire a été la comparaison à partir de la première date de diagnostic de fibrose avancée F3-F4, des cas et des contrôles appariés, et avec au moins 6 mois de suivi. Compte tenu de l’inclusion consécutive des patients dans la cohorte FibroFrance, il était attendu que beaucoup de patients prospectivement inclus dans HECAM auraient un suivi plus long que la période HECAM seule, suivi une période de surveillance standard. La survie sans carcinome hépatocellulaire a également été estimée à trois ans sur l’ensemble de la population HECAM (non-appariée).
Pour la comparaison des performances des combinaisons possibles du FibroTest et du Fibroscan, les analyses n’ont inclus que les patients du protocole HECAM.
Les survies ont été estimées par la méthode de Kaplan-Meier et comparées par le logrank test en analyse univariée et par le modèle de Cox en analyse multivariée, ajustée sur la valeur du score de propension pour l’ensemble des populations. Une analyse de sensibilité a également utilisé la réponse virologique soutenue comme facteur d’ajustement dans la sous population
des hépatites C, compte tenu de l’efficacité très probable des traitements directs sur la mortalité par CHC (Carrat, Fontaine et al. 2019). Dans notre analyse ce modèle n’a pas inclus le score de propension comptenu du risque de colinearité avec la réponse virologique.
Compte tenu de nos travaux précédents, le nombre de sujets nécessaires avait été d’au moins 30 cas de CHC incidents avérés, pendant une période de trois ans, soit environ 1000 patients avec maladie chronique du foie acceptant le protocole au centre de bilan anti-fibrose.
Pour le FibroTest, une mesure a été classée comme inapplicable quand la prise de sang était impossible ou le sérum non analysable (hémolyse ou lactescence). Le Fibrotest a été classé comme non fiable si un composant de la mesure avait une valeur extrême, induisant un changement de plus de 0,30 de la valeur du FibroTest. Les marqueurs de dépistage étaient les marqueurs sériques du CHC.
Pour le TE-M et le TE-XL, l'absence de signal a été considérée comme une défaillance, et la définition de fiabilité standard était l’interquartile range (IQR) / médian (M) <0,30, avec un échantillonnage d'au moins 10 mesures et un taux de réussite supérieur ou égal à 60% (de Ledinghen, Wong et al. 2012, European Association for Study of Liver and Asociacion Latinoamericana para el Estudio del Higado 2015).
2.3.2. Comparaison de l’efficacité de la surveillance SWE en fonction de la méthode identifiant la fibrose sévère (FT ou TE).
Concept
La pratique actuelle recommandée est de proposer une surveillance à tout patient ayant eu une fibrose avancée (F3 ou F4 en Europe, F4 seulement aux USA), avant tout traitement efficace. Aucune étude n’a comparé chez les mêmes sujets l’efficacité d’une détection en fonction du test de fibrose utilisé pour définir la fibrose sévère.
Compte tenu de l’utilisation de deux méthodes dans notre cohorte prospective depuis 1997 pour le FibroTest et depuis 2005 pour TE il était possible de comparer rétrospectivement les conséquences du choix du ou des tests initiaux. Le premier test diagnostiquant F3 ou plus (>0,58 pour FT et ≥ 9,5 pour TE) était selectionné comme première date de suivi.
Critère principal de jugement
Le critère de jugement pricipal a été le nombre de sujets nécessaires consécutifs pour identifier un carcinome hépatocellulaire incident tout au long du suivi.
Comparaison de 4 stratégies possibles
Quatre stratégies d’utilisation seule ou combinée du FibroTest et TE ont été comparées posthoc :
1) la stratégie « FT ou TE» à priori la plus sensible, proposant pour la surveilllance tous les patients étant au moins F3 selon l’un des deux tests.
2) la stratégie « FT et TE », possiblement la plus spécifique incluant uniquement les patients au moins F3 selon les deux tests.
3) la stratégie FT seul ne tenant pas compte de TE et 4) la stratégie TE seule, ne tenant pas compte de FT.
Conditions d’utilisation des résultats des tests
TE a toujours été utilisé quand les 2 sondes sont devenues disponibles selon l’algorithme suivant : l’élasticité TE-M (2005-2007) si obtenue et interprétable ou l’élasticité TE-XL si TE-M non-obtenue ou non-interprétable (après 2007).
Efficacité et efficience
Ce travail n’est pas une étude économique mais une étude d’efficacité. Toutefois les contextes d’utilisation en France permettent de comparer simplement les coûts car le remboursement des deux tests diagnostiques sont identiques (B140 référence 1000 soit 37,8 euros).
En terme d’applicabilité, les stratégies « TE seule » et « FT et TE », nécessitant TE avaient un désavantage immédiat avec une inapplicabilité de 19.4% (17.3-21.5) par rapport aux 100% (99.5-100) d’acceptabilité de «FT seul» et de «FT ou TE».
2.3.3. Méthodes pour l’analyse des résultats radiologiques
Pour les analyses radiologiques, le test Anova a été utilisé pour comparer les mesures SWE de chaque segment deux à deux, une valeur P inférieure à 0,05 étant considérée comme significative.
2.4. Échographie mode B
Les examens échographiques ont été réalisés sur un échographe Aixplorer de Supersonic Imagine ( ModelNo : RAP2102LM-SSI ; Part No : SSIP01830 ; Serial No : DTN 03010039) installé au BAF en 2015, et effectués avec un transducteur abdominal courbe de Sxc 6-1 par une échographiste. Les examens ont systématiquement été réalisés en décubitus dorsal, en
décubitus latéral gauche puis en position debout en dehors des patients chez lesquels la position debout était impossible.
Lorsqu'une lésion a été identifiée, l’opérateur a dû enregistrer les caractéristiques suivantes : (1) le nombre de lésions, (2) la taille des lésions évaluées par leur deux axes perpendiculaires, (3) leurs emplacement en utilisant la classification anatomique de Couinaud (Couinaud 1954).
La caractérisation du foie a comporté une description de l’échogénicité, de l’échostructure, des contours, du rebord inférieur du lobe gauche et de la morphologie du foie. Elle a découlé des observations de l’opérateur.
L’échogénicité hépatique a pu présenter quatre aspects : normale, hyperéchogène homogène, hyperéchogène hétérogène, hétérogène par rapport à l’échogénicité du rein droit. La stéatose hépatique a été suspectée par la présence d’un parenchyme hépatique hyperéchogène par rapport au cortex du rein normal.
L’échostructure a été évaluée comme grossière ou non grossière. Les contours ont été considérés réguliers ou bosselés. Le rebord inférieur du lobe gauche a pu être émoussé (épaissi) ou pointu (angle aigu).
La morphologie du foie était dystrophique, atrophique ou normale. La dysmorphie hépatique a été définie par au moins un des caractères suivants : atrophie du segment IV (élargissement du sillon du ligament falciforme) ou/et hypertrophie du segment I ; hypertrophie du foie gauche ou /et atrophie du foie droit. Le foie atrophique a été défini par la diminution en taille du foie total.
L’hépatopathie chronique a été suspectée lors de la présence d’au moins un des caractères suivants : Une hyperéchogènicité, une échogénicité hétérogène, une échostructure grossière, des contours bosselés, un bord inférieur du lobe gauche épais, un foie dysmorphique, un foie atrophique.
L’épaisseur pariétale a été mesurée par la distance séparant la peau du foie droit. 2.5. Élastométrie par onde de cisaillement
Tous les patients ont eu une mesure de 2D SWE dans les conditions identiques selon les recommandations de l’EFSUMB (Dietrich, Bamber et al. 2017) : le patient a dû être à jeun, en décubitus dorsal, le bras en abduction maximale pour élargir l'espace intercostal et diminuer l'épaisseur du tissu graisseux sous-cutané. Le patient a dû être en apnée tout en évitant la mise en Valsalva, tout mouvement du patient ou de la sonde ont été proscrits lors de la mesure SWE.
Pour la mesure de l'élasticité du foie droit (segments V, VI, VII, VIII), la sonde a dû être en position horizontale oblique entre les côtes ou sous la dernière côte, le patient toujours en apnée. Il a fallu s’assurer du meilleur contact possible entre la sonde et la peau. Des mesures de l'élasticité du foie gauche (segments II, III, IV), ont également été effectuées bien qu’elles ne soient pas recommandées par l’EFSUMB. La sonde a été placée en position verticale dans le creux épigastrique médian tandis que le patient gonflait le ventre, toujours en apnée.
Les résultats sont différents suivant la modalité de réalisation des examens, en apnée ou en respiration libre. L’étude de Pellot-Barakat et al. a montré que les mesures d’élasticité hépatique en respiration libre étaient inférieures à celles réalisées en apnée. Cette différence pourrait être dûe à une pression veineuse centrale élevée pendant l'apnée. Les valeurs moyennes d’élasticité obtenues en respiration libre étaient de 9,5 kPa (1,6 - 27,7 kPa), significativement inférieures à celles en apnée : 12,6 kPa (2,0 - 60,7 kPa) (P <0,0001) (Pellot-Barakat, Chami et
al. 2016).
Quelques variations d’installation du patient pouvaient être imposées par le morphotype de ce dernier ou par l’interposition des gaz digestifs : le patient a pu alors être positionné en décubitus latéral gauche pour la mesure SWE.
La recherche de la meilleure fenêtre acoustique pour la cartographie des vitesses ou de la dureté passait par celle de la meilleure qualité d’image en mode B. Il a fallu donc s’assurer de réaliser une image mode B optimale avant de positionner la boîte SWE et réaliser la mesure.
L’étude SWE a comporté trois mesures sur chaque lésion et sur chaque segment mesurable : II, III, IV, V, VI, VII, VIII. Pour quelques cas présentant des conditions techniques difficiles, l’étude SWE n’a compris qu’une ou deux mesures.
Les mesures d'évaluation de la dureté ont été effectuées en définissant des régions d'intérêt (ROI). Pour le placement des ROI, les règles suivantes ont été respectées : (1) selon les recommandations de l’EFSUMB 80, les ROI étaient placées dans les régions où le signal de couleur était stable au fil du temps, (2) de une à trois ROI étaient placées sur la même image couleur, (3) chaque ROI ayant au moins 10 mm de diamètre. Pour chaque ROI, la valeur d'élasticité moyenne a été définie par l’estimation du module de Young (dont l'Unité est le kPa) et a été enregistrée. Le temps requis pour la mesure était généralement inférieur à 5 minutes (Woo, Lee et al. 2015). La valeur finale de l’élasticité de chaque segment a été calculée comme la moyenne des acquisitions enregistrées après avoir exclu les valeurs inférieures à 0,2 kPa (Poynard, Munteanu et al. 2013, Ronot, Di Renzo et al. 2015). Aucune limite de valeur
maximale n’a été validée pour la SWE, contrairement à la TE par Fibroscan dont la valeur maximum est de de 75 kPa. En règle générale, une gamme de module de Young allant jusqu’à 30 kPa était suffisante, mais une gamme supérieure allant jusqu’à 150 kPa a pu être adoptée au cas par cas (Dietrich, Bamber et al. 2017). Les mesures réalisées en mode SWE ont été réalisées en mode standard et non pas en mode pénétration, même en cas d’échec.
Dans notre étude, nous avons pris comme limite supérieure 150 kPa. Nous avons également supprimé les valeurs isolées plus élevés que celles du même segment et du même moment de l’acquisition. Par exemple, l’élasticité de segment V du sujet numéro Hecam 40 a été mesurée à 125,9 kPa ; 12,6 kPa ; 160,3 kPa pour la 1ère, 2ème, 3ème acquisition respectivement. Dans ce cas présentant une grande différence entre les acquisitions, seule la valeur 12.6 kPa a été prise en considération. Les deux valeurs supérieures à 100 kPa sont probablement artefactuelles car trop élevées et en dehors de l'amplitude des valeures habituellement rencontrées dans le foie : 5-50 kPa la valeure limite de 150 Kpa décrite ci dessus l' a été pour l'étude des lesion tumorales.
2.6. Diagnostic d’imagerie de CHC sur foie cirrhotique :
Les recommandations européennes ont porté sur la taille du nodule: inférieur ou supérieur à 1 cm. Elles ont pris également en compte l’hypervascularisation et la présence ou non du wash-out selon l’algorithme diagnostique montré Figure 1 (Bruix, Sherman et al. 2011).
Les nodules de diamètre inférieur à 1 cm ont été surveillés par échographie tous les 3 mois. Si le diamètre du nodule n’augmentait par sur un suivi de 2 ans, un retour à la surveillance échographique habituelle tous les 6 mois suivait.
Les nodules d’un diamètre supérieur ou égal à 1cm découverts en échographie a nécessité un complément d’exploration par imagerie en coupe (IRM) avec injection de produit de contraste hépatospécifique (Multihance) et acquisition en 5 phases : en contraste spontané puis aux temps, artériel, portal et tardif et 90 minutes après injection à la phase hépatobiliaire. L’aspect était typique du CHC si le nodule réunissait les critères : d’hypervascularisation au temps artériel et de wash-out aux temps portal et tardif. Si l’aspect n’était pas typique, la phase hépatobiliaire était utilisée à la recherche d'une absence de captation et une autre technique d'imagerie était utilisée (scanner ou échographie de contraste avec application des critères CEUS Li-Rads) ou une biopsie était pratiquée.
RESULTATS
1. Efficacité du dépistage de CHC par surveillance approfondie