Plusieurs limitations de ce travail sont à souligner, inhérentes pour la plupart aux études observationnelles (Singal, Rich et al. 2019).
1.1. Populations incluses
Les patients inclus dans HECAM n’étaient pas biaisés pour les facteurs de risque majeurs de CHC par rapport aux non inclus de la cohorte globale, pendant la période contemporaine sans différence significative pour la proportion de sujets de plus de 50 ans, pour la prévalence des hépatites virales, des NAFLD et pour le genre (Tableau 2). En revanche, cette cohorte est limitée par la faible prévalence de maladie alcoolique du foie (3%) alors qu’il s’agit en France de la cause la plus fréquente de fibrose sévère.
La comparaison avec la population historique d’avant 2015 (Tableau 3), a montré des différences attendues, très significatives la population HECAM étant plus âgée, avec plus de femmes, plus de patients d’origine caucasienne, plus de NAFLD, de diabète de type 2, et moins de consommation excessive d’alcool. Pour les stades de fibrose, il existait une différence
essentielllement pour le stade F0 avec une réduction par trois de la prévalence mais pas de différence pour les stades de fibrose sévère F3F4.
1.2. Score de propension
Compte tenu de ces différences, et des risques de facteurs de confusion, une comparaison des survies nécessitait un appariement par la construction d’un score de propension permettant par une régression multiple de résumer le mieux possible le profil de risque de chaque patient. Bien que le score de propension ait permis de réduire la différence de risque de CHC de 210% à 31% entre les 2 groupes après appariement, la différence standardisée n’était pas strictement nulle (0,2%) (Tableau 5, panel B), et la comparaison des 2 groupes montrait encore une différence significative des scores de propension (Tableau 6).
1.3. Acceptabilités.
A chaque étape, l’acceptabilité de la surveillance a diminué en dépit du contexte de centre expert et de la gravité du risque encouru.
Dès la première étape, alors que les patient étaient déjà sur place dans un service spécialisé, seulement 55% ont accepté le bilan SWE, ce qui est nettement inférieur aux 88% de l’étude australienne, également dans un centre tertiaire, mais à des sujets exclusivement cirrhotiques donc peut être plus inquiets. Pour les trois étapes suivantes les pourcentages d’acceptabilité étaient attendus, 72%, 35% et 92%.
1.4. Interprétabilités.
L’interprétabilité du FibroTest, dans cette étude, a été de 100% chez les 762 patients inclus dans la fraction prospective. Cette prévalence est similaire à celle observée mondialement sur les 7 premières années (2002-2008) de commercialisation du FibroTest, 3349/345695 soit 0.97% (95%CI 0.94-1.00). L’interprétabilité du Fibrotest est très stable et au moins égale à 99% dans les études incluant de larges populations (Poynard, Munteanu et al. 2011). En France, la prévalence des sérums non interprétables a été de 1254/199.467 soit 0.63% (95%CI 0.59-0.66) entre 2016 et 2019 pour la période de l’étude HECAM, et de 6013/628.505 soit 0.96% (95%CI 0.93-0.98) entre 2002 et 2015 pour la période antérieure.
Pour TE (FibroScan avec sondes M et XL), dans l’ensemble de la cohorte FibroFrance-GHPS entre 1997 et Juillet 2019, la prévalence des sujets avec non-interprétables (critères standards prédéterminés) pour l’élasticité étaient de 3658/16402 examens soit 22.3% (95%CI 21.7-23.0).
L’interprétabilité des résultats de l’élastométrie par la sonde M suivie de la sonde XL si TE-M était non interprétable, selon les critères « standards » associant l’IQR , le nombre de mesures et le pourcentage de succès, varie considérablement selon les études de 3 à 27%. Les principaux facteurs de variabilité sont l’épaisseur du pli cutané, la taille de l’espace intercostal, l’expérience de l’opérateur, l’importance de la stéatose, et surtout de l’infllammation (Friedrich-Rust, Poynard et al. 2016, Castera, Friedrich-Rust et al. 2019). Nos résultats sont donc concordants avec ceux de la litérature.
Un travail chez 530 sujets de la cohorte FibroFrance (avant 2015) avec des TE répétées a moins d’un an d’intervallle, a montré que même avec des résultats interprétables, l’utilité de TE était limitée en pratique clinique par une variabilité supérieure à 20% des mesures d’élasticité pour la moitié des patients. Cette variabilité était opérateur dépendante, plus fréquente chez les sujets à risque de NASH, en cas d’élévation des transaminases et particulièrement élevée pour les stades F2-F3, ce qui est préoccupant pour les statégies de dépistages de CHC chez les patients de stades F3. (Nascimbeni, Lebray et al. 2015).
La prévalence des examens SWE sans résultats était plus faible que la TE dans le foie droit (entre 8 et 14% pour les segment V, VI et VII). Ces résultats s’expliquent par le contrôle visuel de la mesure permis par la SWE. Ces meilleurs résultats et leur reproductibilité expliquent également le nombre limité à 3 mesures qui sont nécessaire en SWE comparées aux 10 mesures de la TE. Les échecs de mesure se sont révélés plus nombreux en ce qui concernait les lésions focales (nodules et CHC).
1.5. Impact de la surveilllance approfondie sur les survies sans CHC
Malgré des résultats significatifs, cette partie du travail a des limites importantes liées principalement au relativement faible effectif de CHC prospectivement dépistés et avérés, treize pendant un total de 40 mois.
Le nombre de sujets nécessaires avait été sous estimé car nous pensions recruter au moins 30 cas de CHC pendant une période de trois ans avec une cohorte de 1000 patients. Les explications sont multiples, mais deux nous semblent les plus plausibles. La première est une sous estimation des refus du protocole et des suivis irréguliers, dans notre contexte hospitalo-universitaire trop limité en personnel de recherche clinique, avec aussi des difficultés d’organisation des rendez vous pour le SWE et des prises de sang. La deuxième est une bonne surprise pour les patients avec l’efficacité des traitements antiviraux et la réduction de l’incidence des CHC.
L’analyse principale a été faite après exclusion des sujets suivis moins de 6 mois, pour réduire d’événtuelles différences liées à la survenue de cancers contemporains et en prenant comme date de début du suivi la première date de détection d’un stade F3 ou F4 (Tableau 7). Même si l’analyse perd de la puissance par diminution du nombre de sujets, la comparabilité des 2 groupes était améliorée, avec disparition de la différence significative pour le score de propension. Par contre, les 2 facteurs potentiels de confusion l’hépatite C et son taux de réponse virologique élévé, étaient toujours présents et significatifs après appariement par le score de propension.
L’analyse de sensibilité pratiquée sur la sous population ne comprenant que des hépatites C a confirmé la valeur pronostique indépendante de l’appartenance au groupe HECAM (Figure 5), qui persistait après ajustement sur le score de propension, mais aussi sur la réponse virologique soutenue. Toutefois dans notre travail, nous n’avions pas suffisammment de puissance pour utiliser un modèle Cox utilisant la durée d’exposition au risque comme une covariable dépendante du temps (Carrat, Fontaine et al. 2019).
Cette méthodologie ne peut être équivalente à une randomisation prospective sur 1000 sujets (Singal, Rich et al. 2019). La réalisation d’un tel essai semble complexe sur une longue durée. Dans une étude pilote de 205 patients, 204 (99.5%) patients ont refusé la randomisation dans un essai de surveillance du HCC ; 181 (88%) avaient choisi une surveillance sans randomisation et 10% les patients restant la surveillance standard. (Poustchi, Farrell et al. 2011).