HAL Id: tel-03139868
https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-03139868
Submitted on 12 Feb 2021HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci-entific research documents, whether they are pub-lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers.
L’archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d’enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés.
Évaluation de la combinaison échographie, élastométrie
par onde de cisaillement, et biomarqueurs sériques pour
le diagnostic ultra-précoce du carcinome hépatocellulaire
Thi Minh Tam Pham
To cite this version:
Thi Minh Tam Pham. Évaluation de la combinaison échographie, élastométrie par onde de cisaille-ment, et biomarqueurs sériques pour le diagnostic ultra-précoce du carcinome hépatocellulaire. Hé-patologie et Gastroentérologie. Sorbonne Université, 2019. Français. �NNT : 2019SORUS309�. �tel-03139868�
Évaluation de la combinaison
échographie, élastométrie par ondes de
cisaillement, et biomarqueurs sériques
pour le diagnostic ultra-précoce du
carcinome hépatocellulaire
Thèse de Thi Minh Tam PHAM
Groupe d’Accueil Doctoral :
Fibrose Hépatique et Cirrhose (Responsable : Professeur Chantal
Housset), Centre de Recherche Saint-Antoine(CRSA)
Directeur de Thèse
: Professeur Thierry Poynard
Co-Directeur
: Professeur Olivier Lucidarme
Soutenance le 25 Septembre 2019
Composition du jury :
Madame la Professeur Dominique WENDUM, Présidente
Messieurs les Professeurs Jean-Michel CORREAS et Pierre NAHON, Rapporteurs Monsieur le Directeur de Recherche François LE NAOUR, Examinateur
REMERCIEMENTS
En premier, mes remerciements infinis vont vers des organismes ainsi que leur personnel : - Le projet HECAM
- Les entreprises « BioPrédictive » et « Naturalia & Biologia » - Le Ministère de l’Education et de la Formation du Vietnam
- L’Université de Médecine et de Pharmacie de Haiphong au Vietnam
- L’École Doctorale de Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique, ED 394 - LeCentre de Recherche Saint-Antoine, Faculté de Médecine, Sorbonne Université
- Les Services d’Hépato-Gastro-Entérologie, de Radiologie et de Biochimie Métabolique de l’Hôpital Pitié-Salpétrière.
Ensuite, je tiens à remercier très sincèrement et plus particulièrement les professeurs et collègues qui m’ont accompagnée et permis d’aller au bout de ma détermination:
- Monsieur le Professeur Thierry POYNARD, strict, talentueux, tolérant, amoureux de la recherche qui m’a toujours aidée en silence lorsque je me battais pour ma thèse.
- Monsieur le Professeur Olivier LUCIDARME qui m’a, avec gentillesse, formée à l’échographie hépatique et orientée dans mes choix concernant les patients HECAM. J’ai encore en tête sa phrase "Oui, ce n'est pas une réponse" alors que j’essayais de simplement comprendre la question afin de pouvoir répondre. Grâce à lui, pratiquer une échographie ne m’inquiète plus.
- Madame la Professeur Chantal HOUSSET, la jolie professeur, telle fut ma première impression d'elle. Nous n’avons pas travaillé ensemble mais elle a toujours répondu "présent" aux moments importants de ma thèse.
- Les Docteurs An NGO et Yen NGO, frère et sœur qui m’ont beaucoup aidée tout au long de ma thèse. Ils m’ont au début expliqué mon travail en vietnamien. Le docteur An NGO m’a de plus fourni des informations concernant les patients HECAM. Malgré quelques désaccords entre nous, le travail avance.
- Le Docteur Mona MUNTEANU dans les yeux de qui, au tout début, j’ai pu lire : "Peut-elle travailler correctement au BAF ?" J’ai compris qu’elle avait raison ! Elle m’a poussé, parfois fermement, à progresser. Plus je travaille avec elle, plus je l’apprécie !
- Le Docteur Quentin MONZANI, radiologue, qui a tellement corrigé ma thèse au début que maintenant il ne me demande plus "comment va ta thèse ? " comme d’habitude !
- Monsieur Léria ANDRE, aide soignant en radiologie, pour m’avoir consacré certains après-midis à améliorer ma prononciation.
- Monsieur Yves CHRÉTIEN, du Centre de Recherche de Saint-Antoine, pour sa contribution à une meilleure présentation et mise en page de ma thèse.
- Un couple d’amis français, pour son aide dans la correction de ma thèse, m’apportant encouragements spirituel et matériel. Je m’en souviendrai toute ma vie.
- Ma famille, mes amis qui m’ont beaucoup encouragée.
Enfin, je remercie mes patients HECAM dont j’ai mis les abdomens à contribution, leur demandant de ronfler ou d’arrêter de respirer un grand nombre de fois pour une même échographie. J’admire leur patience. Je peux désormais faire mieux pour les futurs patients que j’aurai l’honneur de servir.
L
ISTE DES ABREVIATIONS ET ACRONYMES
AFP ... Alpha-foetoprotéine
AP-HP ... Assistance Publique-Hôpitaux de Paris
ARFI ... Acoustic Radiation Force Impulse Imaging
ApoA1 ... Apoliprotéine A1
AUROC ... Area under the Receiver Operating Characteristic Curve
BAF ... Bilan Anti-Fibrose
CHC ... Carcinome Hépatocellulaire
DAA ... Direct Anti-Viral Agents
DCP ... Des-gamma-carboxy-prothrombine
Emax ... Elastométrie maximale
FT ... FibroTest
GGT ... gamma-glutamyl-transpeptidase
HDL ... High-density lipoprotein
HECAM ... Hepatocellular Carcinoma Multi-Technological Consortium
IC 95% ... Intervalle de confiance à 95%
IGF... Insulin-like growth factor
IMC ... Indice de masse corporelle
IRM ... Imagerie par résonnance magnétique
LCR ... Liver Cancer Risk
LDL ... Low-density lipoprotein
LI-RADS ... Liver Imaging Reporting and Data System
NAFLD ... Non-alcoholic fatty liver disease (Stéatose hépatique non-alcoolique)
NASH ... Non-alcoholic steatoheatitis (Stéatohépatite non alcoolique)
RCP ... Réunion de Concertation Pluridisciplinaire
ROI ... Region of Interest (Région d’Intérêt)
SWE ... Shear-Wave-Elastography (Élastométrie par ondes de cisaillement)
TE-M ... Transient Elastography avec sonde M
TE-XL ... Transient Elastography avec sonde XL
TNF ... Tumor Necrosis Factor
T
ABLE DES MATIERES
Introduction ...9
1. Contexte global du carcinome hépatocellulaire (CHC) ... 9
2. Recommandations actuelles pour la surveillance des patients à risque de CHC ... 10
2.1. Étiologie et facteurs de risque du CHC ...10
2.2. État des connaissances sur l’imagerie du CHC ...21
2.3. État des connaissances sur les tests biologiques de CHC ...26
2.4. Dureté du foie ...35
2.5. État des connaissances sur la surveillance pour prévenir le CHC ...42
Objectifs ...50
Matériel et Méthodes ...51
1. Patients ... 51
2. Méthodes ... 52
2.1. Critères d’efficacité utilisés ...52
2.2. Définition des stades de fibrose...53
2.3. Méthodes statistiques ...54
2.4. Échographie mode B ...56
2.5. Élastométrie par onde de cisaillement ...57
2.6. Diagnostic d’imagerie de CHC sur foie cirrhotique : ...59
Résultats ...60
1. Efficacité du dépistage de CHC par surveillance approfondie... 60
1.1. Patients inclus ...60 1.2. Score de propension ...65 1.3. Acceptabilité ...71 1.4. Interprétabilité ...71 1.5. Prévalence du CHC ...72 1.6. Incidence du CHC ...72
1.7. Survie globale, tous décès confondus ...77
1.8. Efficacité de la SWE-surveillance selon le test utilisé pour définir F3F4 ...79
2. Exemple de résultats pour un patient avec CHC dépisté ... 81
3. Résultats des analyses des données radiologiques ... 84
3.1. La description du foie ...84
3.2. L’élasticité des segments du foie...85
Discussion Clinique ...90
1.1. Populations incluses ...90
1.2. Score de propension ...91
1.3. Acceptabilités. ...91
1.4. Interprétabilités. ...91
1.5. Impact de la surveilllance approfondie sur les survies sans CHC ...92
2. Forces de l’étude HECAM ... 93
Discussion Radiologique ...95
1. Apport de la SWE ... 95
2. Limites de la surveillance par SWE ... 96
Conclusion ...98
Références bibliographiques ...99
Annexes ...124
1. Grille Hecam-Aixplorer ... 124
R
ESUME
Contexte : Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est le cancer primitif du foie le plus fréquent. Il survient dans 75% à 80% des cas sur cirrhose. L’incidence annuelle en France est de 10.624 cas et il est responsable de 10.063 décès par an. Dans 75% des cas, le CHC est découvert de façon fortuite. Il existe une relation entre la taille de la tumeur et le pronostic. Il est donc nécessaire d’améliorer le dépistage et la surveillance des patients avec maladie chronique du foie et à haut risque de CHC. Les indications de la surveillance semestrielle par échographie ne sont pas uniformes, recommandée en Europe chez les patients ayant une cirrhose (stade F4) ou une pré-cirrhose (stade F3), et aux Etats-Unis, uniquement chez les patients ayant une cirrhose, avec ou sans dosage de l’alpha-foetoprotéine (AFP).
Objectif : L’objectif de la thèse a été d’évaluer de façon prospective l’efficacité du dépistage du CHC en hôpital de jour par le FibroTest (brevet AP-HP-Sorbonne Université), associé à l’élastométrie par ondes de cisaillement/Shear-Wave-Elastography (SWE), à l’échographie morphologique en mode B associée au dosage de l’AFP.
Méthodes : Tous les patients aux stades F3 ou F4 de fibrose, ont été inclus et investigués au centre de Bilan Anti-Fibrose du département d'Hépato-Gastro-Entérologie du Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière dans le cadre de la cohorte FibroFrance. Les patients du Hepatocellular Carcinoma Multi-Technological Consortium (HECAM) ont été inclus de façon prospective entre 2015 et 2018 pour une surveillance par SWE. Ils ont été appariés à des contrôles historiques surveillés par échographie simple, à l’aide d’un score de propension. La survie sans carcinome hépatocellulaire des patients sous surveillance depuis au moins 6 mois après le premier diagnostic de stade F3F4, a été analysée 10 ans après inclusion, de façon comparative entre les populations HECAM et contrôle. Une analyse univariée des survies a été réalisée à l’aide du logrank et d’un modèle de Cox ajusté sur le score de propension. L’efficacité du FibroTest a été comparée à celle du Fibroscan/Transient Elastography (TE) pour identifier les sujets avec fibrose sévère.
Résultats : A 10 ans, à partir de la date de diagnostic de stade F3F4, 10 CHC ont été détectés chez les 341 patients de la population HECAM, soient 97,1% (94,8 -99,4) versus. 37 chez les 265 patients appariés de la population contrôle, soient 87,8% (83,3-92,3; logrank=14.7 ; P<0.001). La supériorité de la surveillance FT-SWE versus. contrôle restait significative
(risque-ratio 3,7 ; IC95% 1.8-7.4) après ajustement sur les valeurs du score de propension résumant les facteurs de risque de CHC.
La stratégie « FibroTest seul », pratiquée et interprétable au moins une fois chez 762 patients (100% ;99,5-100), aurait permis d’identifier 489 F3F4 et 13 CHC, soient 38 sujets à dépister pour un cancer identifié, sans amélioration par la stratégie « FibroTest ou TE » qui aurait permis d’identifier 632 F3F4 et 13 CHC, soient 49 sujets à dépister pour un cancer identifié. La stratégie « TE seule », pratiquée et interprétable au moins une fois chez 448 patients, aurait permis d’identifier 370 F3F4 et 7 CHC, soient 53 sujets à dépister pour un cancer identifié. Enfin la stratégie « FibroTest et élastométrie » pratiquée et interprétable au moins une fois chez 715 patients, aurait identifié 227 F3F4 et 7 CHC, soient 34 sujets à dépister pour un cancer identifié, mais pour 2 fois plus de tests prescrits et un nombre important de faux négatifs de CHC (6 sur 13) qui n’auraient pas été détectés car la TE était <9.5 kPa, alors que le FibroTest était >0.58.
Conclusion : Malgré les limitations méthodologiques d’une comparaison cas-contrôle rétrospective pour estimer l’amélioration de la survie sans carcinome hépatocellulaire, et d’effectifs relativement modestes pour comparer l’efficacité du FibroTest à celle de l’élastométrie, ces résultats suggèrent fortement la pertinence d’associer une recherche de nodule dès la découverte d’un stade F3 ou F4 par un examen sanguin comme le FibroTest. Dans notre population une stratégie n’utilisant que la TE au seuil de 9.5 kpa aurait retardé le diagnostic de 6 cancers sur 13.
I
NTRODUCTION
1. Contexte global du carcinome hépatocellulaire (CHC)
La mortalité attribuable aux maladies chroniques du foie les plus fréquentes, hépatites chroniques virales B, C, alcoolique et stéatose hépatique non-alcoolique (Non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD), est due aux complications de la cirrhose, cancer primitif du foie, hémorragie digestive et insuffisance hépatique. Le pronostic de ces maladies dépend donc en grande partie de la vitesse de progression de la fibrose vers les stades ultimes de la cirrhose. Jusque récemment, la biopsie hépatique était considérée comme le « gold standard » pour l’évaluation semi-quantitative de la fibrose et des autres lésions hépatiques associées aux maladies chroniques comme l'activité nécrotico-inflammatoire ou la stéatose. Compte tenu des limites de la biopsie, variabilité d'échantillonnage, variabilité entre pathologistes, coût et effets indésirables, faible acceptabilité, plusieurs méthodes non invasives ont été développées, validées et mises sur le marché.
Les deux méthodes les mieux validées pour l'estimation non invasive de la fibrose sont les combinaisons de biomarqueurs sériques comme le FibroTest (brevet APHP-Sorbonne-Université) et de la mesure échographique de l’élasticité du foie comme le FibroScan (Castera 2011, Poynard 2011, Chou and Wasson 2013, European Association for Study of Liver and Asociacion Latinoamericana para el Estudio del Higado 2015, Harris, Harman et al. 2017, Poynard, Peta et al. 2017).
La progression de la fibrose estimée par ces biomarqueurs est avec l’âge et le sexe masculin, un des facteurs prédictifs principaux de survenue de complications sévères. Il a été démontré que les tests comme le FibroTest permettent d'estimer le stade de fibrose de façon similaire à la biopsie. Ces études de validation ont été pratiquées le plus souvent chez des patients avec hépatite chroniqye C, à un temps donné (études transversales), mais aussi à des temps répétés (études longitudinales), ainsi que par des études pronostiques de morbidité et mortalité à 10 ans chez des patients traités ou non (Poynard, Ngo et al. 2011, Poynard, Vergniol et al. 2014, Poynard, Vergniol et al. 2014).
Malgré ces progrès diagnostiques, la mortalité par cirrhose continue d'augmenter, alors que la suppression de l’activité virale est maintenant obtenue à plus de 90% avec les nouveaux traitements antiviraux chez les patients ayant une hépatite chronique C ou B. Pour les patients
ayant une hépatite chronique C, les explications de cet échec sont connues : 40% des patients contaminés ne sont pas identifiés, et moins de 20% des patients identifiés accèdent aux trois traitements efficaces : les antiviraux de dernière génération que sont les antiviraux à action directe (Direct Anti-Viral Action, DAA), la prévention des hémorragies digestives (ligature, bétabloquant) et l’ablation précoce des cancers primitifs du foie débutants (Afdhal, Zeuzem et
al. 2013, Poynard, Moussalli et al. 2013, Singal, Nehra et al. 2013).
Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est le cancer primitif du foie le plus fréquent. Il représente environ 90% des cancers primitifs du foie (European Association for the Study of the Liver 2018). Il survient dans la grande majorité des cas chez des patients avec cirrhose. L’incidence annuelle est de 10.624 nouveaux cas en France, et il est responsable de 10.063 décès par an (Global Cancer Observatory). Il est donc nécessaire d’améliorer le dépistage et la prise en charge des patients atteints de CHC.
Les études sur la Shear-Wave-Elastography (SWE) suggèrent que cette dernière génération d'échographie-élastométrie par ondes de cisaillement fournit des informations supplémentaires sur la dureté du foie (Poynard, Pham et al. 2016) ainsi que sur la caractérisation de lésions hépatiques focales (Guibal, Boularan et al. 2013, Ronot, Di Renzo et al. 2015). L’association de SWE aux panels de biomarqueurs sanguins de lésions hépatiques (Nash-FibroTest associant NashTest-2, SteatoTest-2 et FibroTest chez les sujets ayant une stéatose hépatique non alcoolique, FibroTest-ActiTest pour les sujets ayant une hépatite chronique C ou B, AshTest chez les sujets ayant une maladie alcoolique du foie (tous brevetés par AP-HP-Sorbonne Université), et à la dernière génération des tests ultra précoces de risque de CHC comme LCR1-LCR2 (Poynard, Peta et al. 2019), pourrait permettre de construire des algorithmes améliorant le dépistage précoce du CHC.
2. Recommandations actuelles pour la surveillance des patients à risque de CHC 2.1. Étiologie et facteurs de risque du CHC
Les recommandations actuelles consensuelles pour la surveillance des patients à risque de CHC ne concernent que les patients avec cirrhose ou pré-cirrhose. Dans la revue de la littérature qui suit, nous avons résumé l’état actuel des connaissances sur l’étiologie et les facteurs de risque du CHC, les performances des tests biologiques de risque ou de diagnostic du CHC, de l’imagerie et de l’estimation de la dureté du foie, ainsi que les stratégies de surveillance.
Quelle que soit la cause de la maladie du foie, trois facteurs indépendants de risque du CHC sont bien établis, la cirrhose, l’âge et le sexe masculin.
De nombreux autres facteurs sont associés au cancer en analyse univariée, mais leur poids indépendamment des 3 facteurs principaux est encore imprécis.
Cirrhose
Le CHC se développe principalement sur foie cirrhotique. Les cirrhoses de toute étiologie peuvent se compliquer de CHC, mais le risque est plus élevé chez les patients ayant une hépatite virale chronique. La réplication virale active et l’inflammation active chronique entraînant une cirrhose sont, à long terme, des facteurs de risque majeurs du CHC (Yang, Lu et
al. 2002, Chen, Yang et al. 2006). Les maladies hépatiques chroniques les plus fréquentes sont
les hépatites chroniques virales C ou B, la NAFLD, et la maladie alcoolique du foie. La plupart des patients atteints de CHC sont diagnostiqués au stade de la cirrhose, et environ un tiers des patients cirrhotiques développeront un CHC au cours de leur vie (Sangiovanni, Prati et al. 2006). Entre 5% et 30% des patients cirrhotiques développent un CHC au cours des 5 premières années (Miller and Lee 2016). Des études de suivi à long terme ont révélé que chaque année, entre 1% et 8% des patients atteints de cirrhose développent un CHC. Cette fréquence varie en fonction de l'étiologie de la cirrhose, de 2% chez les patients cirrhotiques infectés par le virus de l’hépatite B, jusqu’à 3 à 8% chez les patients cirrhotiques infectés par le virus de l’hépatite C (Ioannou, Splan et al. 2007) (Kudo, Izumi et al. 2011). Avant la disponibilité des nouvelles thérapie sans interféron (DAA), des algorithmes (comme CUPIC) ont été proposés pour aider à la décision de traiter les cirrhotiques par une trithérapie malgré des effets secondaires importants (Hezode, Fontaine et al. 2014, Boursier, Ducancelle et al. 2015).
Age
Le vieillissement est un facteur majeur de risque de cirrhose et du CHC. Les taux d'incidence augmentent avec l'âge, atteignant un pic avant de diminuer. La répartition par l’âge des patients avec CHC est variable selon les régions et les pays. Le CHC est rarement diagnostiqué avant l'âge de 40 à 50 ans. L’âge moyen au moment du diagnostic est de 55 à 59 ans en Chine et de 63 à 65 ans en Europe et en Amérique du Nord, de 75 ans ou plus dans les populations à faible risque. (McGavock, Victor et al. 2006, El-Serag 2011 , El-Serag 2012).
L’âge moyen au moment du diagnostic est d’environ 70 ans chez les patients cirrhotiques et 60 ans chez les patients non cirrhotiques (Lee, Jeong et al. 2013). La survenue de CHC a
également été observée chez des enfants ou des adultes jeunes suite à une exposition virale mutagène en bas âge ou à un antécédent familial(Chan, Balderramo et al. 2017).
Sexe masculin
Le sexe masculin est associé au risque de survenue du CHC chez les patients avec cirrhose, le ratio hommes / femmes se situant généralement entre 2:1 et 4:1 (Ferlay, Soerjomataram et al. 2015, Singal and El-Serag 2015). La cause de la disparité entre les sexes dans les taux d’incidence du CHC n’est pas bien comprise. Les hormones sexuelles semblent constituer un facteur de risque important du CHC. Les différences entre les hormones sexuelles stéroïdiennes, l'épigénétique et la réponse immunitaire peuvent contribuer à des taux plus élevés chez les hommes (McGlynn, Petrick et al. 2015). La testostérone est un régulateur positif stimulant le cycle cellulaire des hépatocytes, ce qui accélère la carcinogénèse hépatique. A contrario, l'oestradiol diminue l’activation du cycle cellulaire, ce qui en fait un facteur protecteur et ce qui explique que l’âge de diagnostic soit plus élevé chez la femme (Lok, Seeff
et al. 2009, Ferlay, Soerjomataram et al. 2015, Pok, Barn et al. 2016).
La prévalence des patients avec CHC est de 68% chez l’homme versus 32% chez la femme. La prévalence de CHC sur foie cirrhotique est également plus élevée chez l’homme que chez la femme, 79.1% versus 20.9% respectivement (Nderitu, Bosco et al. 2017).
Consommation d’alcool
La consommation excessive de boissons alcoolisées est un facteur de risque majeur du CHC. En fait, le risque dépend de la quantité et de la durée de la consommation d'alcool, qui agit en synergie ou s'ajoute à des facteurs tels que le sexe, l'âge, la présence d'hépatite virale ou de syndrome métabolique (Joshi, Kohli et al. 2016). L'incidence annuelle de CHC chez les patients avec cirrhose alcoolique de classe A ou B de Child-Pugh est d'environ 2,5% (Mancebo, Gonzalez-Dieguez et al. 2013).
Dans les deux sexes, la fraction attribuable à l'alcool représente entre 18% et 33% des cancers du foie. L'abus d'alcool régulier constitue le risque de cancer le plus fort (Liu, Li et al. 2018).
Le risque de CHC augmente de manière significative d'environ 30% à 40% en cas de consommation excessive d'alcool prolongée (60–80 g/j). Une consommation modérée d'alcool est également un facteur de risque plus faible mais significatif pour les maladies du foie (Mandair, Rossi et al. 2014, Scoccianti, Cecchini et al. 2016). La consommation de boissons alcoolisées au-dessus d'un seuil de 40 g par semaine augmente le risque de CHC (OR = 1,9) (Kuper, Tzonou et al. 2000). La physiopathologie de la maladie alcoolique du foie est encore
mal comprise, mais concerne largement les effets toxiques directs de l'alcool. Il est axé sur le stress oxydatif associé au métabolisme de l'éthanol et l'appauvrissement en glutathion, le métabolisme anormal de la méthionine, la malnutrition et la production d'endotoxines activant les cellules de Kupffer.
NAFLD
La stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) est une manifestation hépatique asymptomatique du syndrome métabolique pouvant évoluer vers une stéatohépatite non alcoolique (NASH), une cirrhose et qui peut être à l’origine de la plupart des CHC considérés comme “cryptogéniques” (Nderitu, Bosco et al. 2017). Par rapport aux principales maladies hépatiques à l’origine de CHC (hépatites chronique virales C ou B, consommation excessive d’alcool), la NAFLD est plus souvent à l’origine de CHC sans cirrhose. L’incidence du CHC chez les patients avec NAFLD est très variable, de 0,25% à 7,6% (European Association for the Study of the Liver, European Association for the Study of Diabetes et al. 2016).
Dans une autre étude, il a été montré qu’en 2010, la NAFLD représentait 34,8% des patients avec CHC et que les facteurs de risques métaboliques étaient présents chez 66,1% des patients avec CHC, en lien avec une augmentation de l'obésité et du diabète (Dyson, Jaques et al. 2014). Le développement de CHC chez les patients cirrhotiques était plus fortement associé aux composants du syndrome métabolique. Le syndrome métabolique est probablement la cause majeure de la cirrhose dite « cryptogénique » (Nderitu, Bosco et al. 2017).
La vaccination universelle contre le virus de l’hépatite B et la mise en œuvre à grande échelle d'antiviraux à action directe contre le virus de l’hépatite C, n’empêche pas le risque global du CHC car il existe une augmentation importante des patients avec NAFLD associée au syndrome métabolique et à l’obésité. La NAFLD devient une cause majeure de cancer du foie dans les pays occidentaux. La NAFLD est la cause de croissance la plus rapide du CHC chez les patients nord-américains en attente d’une greffe hépatique. Entre 2002 et 2016, la proportion de CHC associée à une infection chronique par le virus de l’hépatite B a été divisée par 3,1 (p <0,0001), alors qu’elle a été multipliée par 7,7 chez les patients avec NAFLD (passant de 2,1% à 16,2%; p <0,0001) (Younossi, Stepanova et al. 2019).
Dans tous les pays, la prévalence de CHC lié à une NAFLD devrait augmenter. Une vaste étude a montré qu’on prévoit 12.780 patients avec CHC en Chine d'ici 2030, soit une augmentation de 82% par rapport à 2016 (7.000 patients). Aux États-Unis, l'incidence devrait augmenter de 122%, passant de 5.510 à 12.240 patients entre 2016 et 2030. En Europe, la France devrait
avoir la plus forte augmentation de CHC (117%), passant de 560 à 1.200 patients par an, et au Royaume-Uni l’augmentation serait de 88%, passant de 850 à 1.600 patients par an (Estes, Anstee et al. 2018).
En cas de NAFLD, bien que le CHC apparaisse principalement chez les patients atteints de cirrhose, il peut survenir également en l'absence de fibrose sévère ou de cirrhose. Une analyse détaillée du dossier médical n'a révélé aucun signe de cirrhose chez 20% des patients avec CHC atteints de NAFLD (Kanwal, Kramer et al. 2018).
Surpoids, obésité
Il a été observé que la prévalence de CHC chez les patients avec NAFLD augmente quand la fréquence de l’obésité progresse en particulier dans les populations occidentales. L'obésité a une action spécifique sur la régulation neuronale, la réponse immunitaire innée et la régulation endocrinienne dans la progression du CHC (Dyson, Jaques et al. 2014, Gan, Liu et al. 2018). Une étude a montré que 16% des patients avec CHC ont un indice de masse corporelle (IMC) ≥ 30kg/m² (Nderitu, Bosco et al. 2017).
Par rapport au poids normal, le risque relatif était de 1,2 (l’intervalle de confiance à 95% (IC 95%) : 1,0–1,3)) chez les patients en surpoids (IMC : 25–30 kg / m²) et de 1,9 (IC 95% : 1,5– 2,4) chez les patients obèses (IMC ≥30 kg / m²) (Tang, Hallouch et al. 2018). De même, une relation significative entre l'IMC et la mortalité par cancer du foie a été rapportée chez les hommes et les femmes. Dans le groupe ayant l’IMC le plus élevé chez les hommes, le risque relatif de décès par cancer du foie était plus élevé que par tout autre cancer (Calle, Rodriguez et
al. 2003).
Diabète de type-2
Le diabète est associé à un risque accru de différents types de cancer, dont le CHC. Il est responsable de la stéatose hépatique non alcoolique à risque de CHC. Le lien physiopathologique entre le diabète et le CHC est complexe. L'hyperglycémie, l'hyper insulinémie, la résistance à l'insuline et l'activation de la voie de signalisation de l'IGF pourraient jouer un rôle important dans l'initiation et la progression du CHC (Singh, Das et al. 2018).
Une méta-analyse de 21 études de cohorte (2528 patients avec CHC ont été identifiés parmi 35.202 participants) a révélé que les patients ayant une maladie hépatique chronique et un diabète de type 2 présentaient un risque de CHC plus élevé que ceux ayant une maladie
hépatique chronique sans diabète. Les patients atteints de diabète étaient près de deux fois plus susceptibles de développer un CHC que les sujets témoins : le risque relatif de CHC avec un diabète de type 2 était de 1,86 (IC 95% 1,49-2,31) chez les patients atteints d'une maladie hépatique chronique, 1,90 (IC 95% 1,37– 2,63) chez les patients avec infection chronique par le virus de l’hépatite C, 1,69 (IC à 95% de 0,97 à 2,92) chez les patients avec infection chronique par le virus de l’hépatite B, et 1,93 (IC à 95% de 1,35 à 2,76) chez les patients avec cirrhose (Chen, Han et al. 2015).
Une autre étude portant sur des patients avec d’autres maladies hépatiques qu’une infection chronique par le virus de l’hépatite C ou B entre 1991 et 2015, a montré que les patients avec CHC étaient plus âgés (âges médians de 70 à 73 ans), et que les prévalences étaient significativement plus élevées chez les patients atteints de diabète (46,1% à 51,6%) (Tateishi, Uchino et al. 2019).
L’étude de Lui a montré que la prévalence de CHC associé au diabète est de 10.5% chez les patients non cirrhotiques et de 21,7% chez les patients cirrhotiques. L'élimination du diabète et de l'obésité pouvait potentiellement réduire de 40% l'incidence du CHC. Le traitement du diabète par la metformine a été associé à un risque réduit de CHC avec un effet dose-réponse (Welzel, Graubard et al. 2013, Tseng 2018).
Dyslipidémie
Les troubles du métabolisme des lipides sont plus marqués chez les patients avec CHC non cirrhotiques. La prévalence des patients avec CHC non cirrhotique ou cirrhotique associé à une hyperlipidémie est de 12,5% et 6,6% respectivement (Liu, Li et al. 2018).
Une vaste étude de cohorte prospective avec une longue période de suivi a montré qu'une élévation du taux de triglycérides contribuait à un risque accru de cancer primitif du foie. Pour les quartiles low-densidy lipoproteins LDL, la prévalence du groupe des patients avec CHC ayant des LDL ≥ 4,22 mmol/l est plus élevée que celle des autres groupes avec 34,9%. Inversement, le niveau de high-density lipoprotein (HDL) faible contribuait à un risque plus élevé de CHC. Un taux de HDL <1,25 mmol/l a montré une prévalence de 39,6% supérieure pour le groupe de patients avec CHC (Nderitu, Bosco et al. 2017). La prévalence de patients avec dyslipidémie ou avec foie stéatosique d’étiologie non-virale a continué d'augmenter, passant de 14,6% à 22,9 % et 24,0% à 28,8%, respectivement (Tateishi, Uchino et al. 2019).
Hypertension artérielle
La même étude de Liu a montré que la prévalence de CHC associé à une hypertension artérielle est de 25% chez les patients non cirrhotiques et de 25.8% chez les patients cirrhotiques (Liu, Li
et al. 2018). Une autre étude japonaise a montré que le taux de CHC d’étiologie non virale a
continué d'augmenter, passant de 10% en 1991 à 32,5% en 2015 en parallèle avec l’augmentation d’autres facteurs dont l’hypertension artérielle (42.7% à 58.6%) (Tateishi, Uchino et al. 2019).
Consommation de tabac
Le tabagisme est considéré comme un autre facteur de risque de développement du CHC ainsi que d'autres cancers. Les cigarettes contiennent des composants cancérigènes, tels que la N-nitrosodiméthylamine, le 4-aminobiphényle, l'arsenic et le chlorure de vinyle qui peuvent contribuer à la cancérogenèse du foie. Selon un étude, la prévalence des patients tabagiques avec CHC sur foie cirrhotique et non cirrhotique était de 45.5% et 40% respectivement (Liu, Li
et al. 2018).
Les fumeurs sont 1,5 fois plus susceptibles de développer un CHC que les patients non fumeurs, avec un effet dose-réponse en fonction du nombre de cigarettes par jour (Tang, Hallouch et al. 2018).
Une autre étude a monté une association positive entre le tabagisme (consommation ≥ 2 paquets par jour) et le risque de CHC [odds ratio (OR) = 2,5]. Cette association est aussi élevée chez les personnes sans infection chronique par le virus de l’hépatite B ou C (OR = 2,8) (Kuper, Tzonou et al. 2000).
Facteurs nutritionnels
Plusieurs études ont montré que les acteurs alimentaires peuvent également influencer le développement du cancer hépatique. Une étude a trouvé une association positive significative entre la consommation de boissons gazeuses, de sodium, de céréales, de viande transformée et le risque de CHC. La consommation totale de fibres alimentaires, de manganèse, de potassium, de B9, de vitamine E était inversement associée au risque de CHC (Rizk, Guilloteau et al. 2019).
Les boissons sucrées sont généralement riches en fructose et en sucre, ce qui peut avoir une influence négative sur le métabolisme des lipides et du glucose, ainsi que sur la fonction hépatique. Un apport élevé en sucre entraîne une augmentation rapide du taux d'insuline et
accélère la lipogenèse dans le foie, ce qui peut contribuer à l'accumulation de lipides dans le foie. La consommation de boissons riches en fructose a été associée à des anomalies métaboliques et au développement de NAFLD. Une étude a montré que les patients avec CHC ont consommé beaucoup plus de boissons gazeuses que les patients sans CHC. Le régime alimentaire approprié et protecteur peut retarder l’apparition du CHC chez les patients cirrhotiques et améliorer le statut nutritionnel et la qualité de vie des patients atteints de CHC (Rizk, Guilloteau et al. 2019).
La consommation de viande rouge et de viande transformée pourrait être considérée comme un facteur de risque de CHC en raison des amines hétérocycliques produites lorsque la viande, riche en graisses saturées, est préparée à des températures élevées (Mandair, Rossi et al. 2014). Au contraire, une consommation plus élevée de la viande blanche (poulet, dinde) ou de poisson réduit considérablement le risque de CHC (Luo, Yang et al. 2014, Gao, Sun et al. 2015).
Un régime riche en sel est associé à l'hypertension et pourrait également avoir un effet indirect sur le syndrome métabolique, l'obésité, les maladies cardiovasculaires, la NAFLD et la fibrose hépatique. Tous peuvent expliquer la relation significative entre la consommation de sodium élevée et le risque de CHC (Fonseca-Alaniz, Takada et al. 2008, Strazzullo, D'Elia et al. 2009, Song, Cho et al. 2013, Yi and Kansagra 2014, Huh, Lee et al. 2015).
Aflatoxine B1
L’exposition à l’aflatoxine B1 présente dans les nourritures contaminées par des moisissures est un cofacteur important de développement du CHC dans certaines régions d’Afrique et d’Asie. Des études épidémiologiques et moléculaires ont montré une forte corrélation entre l'exposition à l'aflatoxine B1 et l'incidence du CHC, en particulier chez les individus infectés par le virus de l’hépatite B (Hsu, Metcalf et al. 1991). Il est recommandé un dépistage spécifique pour les hommes africains nés en Afrique porteurs inactifs du virus de l’hépatite B en raison d'une exposition à l'aflatoxine B1 (European Association for the Study of the Liver 2012).
Café, thé
Le café est riche en plusieurs composants ayant des effets antioxydants, antimutagènes et anti-inflammatoires. La consommation de café aurait un effet protecteur sur la survenue du CHC, par l’intermédiaire de mécanismes anti-inflammatoires (Aleksandrova, Bamia et al. 2015). Le thé, en particulier le thé vert, est riche en polyphénols et en catéchines, qui possèdent des propriétés antioxydantes et anti-inflammatoires, ainsi qu'un rôle important dans l'absorption et le métabolisme des lipides et du glucose (Mandair, Rossi et al. 2014).
Virus de l’hépatite B
Dans le monde, l’infection par le virus de l’hépatite B est la principale cause de cirrhose. Malgré des vaccins efficaces et le traitement antiviral, l’infection par le virus de l’hépatite B est toujours extrêmement répandue. Il y a encore beaucoup de personnes non vaccinées, 257 millions de patients ayant une infection par le virus de l’hépatite B en 2015 (3,5% de la population mondiale) dont la majorité est née avant l’utilisation généralisée du vaccin, principalement en Asie et en Afrique subsaharienne (Yuen, Chen et al. 2018).
La part de la cirrhose semble plus importante que l’intégration du HBV. L'infection par le HVB a un effet oncogène direct, quel que soit le degré de fibrose hépatique sous-jacente (Levrero and Zucman-Rossi 2016). Le CHC peut également apparaître en l'absence de cirrhose (White, Kanwal et al. 2012, Piscaglia, Svegliati-Baroni et al. 2016). Les patients présentant une infection chronique active par le virus de l’hépatite B sont particulièrement à risque de CHC. L’incidence de CHC chez les patients ayant une infection par le virus de l’hépatite B sans cirrhose est cependant inférieure à 0,3% par an. Plusieurs études ont montré qu’une charge virale élevée et le génotype C sont des prédicteurs du développement du CHC chez les patients atteints d’hépatite chronique B. De plus, la charge virale de l'hépatite B est corrélée au risque de progression vers la cirrhose (Yang, Lu et al. 2002, Iloeje, Yang et al. 2006, Marrero, Kulik
et al. 2018). Toutefois, aucune étude n’a démontré que cette corrélation persiste après
ajustement que ce soit sur la prévalence de la fibrose initiale ou sur la vitesse de progression de la fibrose. De larges études sont nécessaires pour estimer la part imputable de la charge virale indépendamment du stade de fibrose dans le risque de survenue du CHC, ce pour quoi l’utilisation de marqueurs non invasifs de fibrose sera très utile.
L’étude de Liaw et al. a permis de conclure que le traitement continu par la Lamivudine retarde la progression clinique chez les patients avec hépatite chronique B et fibrose avancée ou cirrhose en réduisant de manière significative l'incidence de la décompensation hépatique et le risque de CHC (Liaw, Sung et al. 2004).
Virus de l’hépatite C
Le virus de l'hépatite C favorise le développement du CHC par des mécanismes indirects et directs. Dans le mécanisme indirect, le virus de l’hépatite C induit une inflammation et une fibrose hépatiques, qui contribuent toutes deux à la carcinogenèse. Cela conduit à la prolifération d'hépatocytes transformés. Dans le mécanisme direct, l'expression de la protéine
virale de l’hépatite C favorise les mutations et la transformation maligne des cellules infectées (Lemon and McGivern 2012). Le CHC se développe avec une incidence annuelle de 2 à 8% chez les patients avec cirrhose virale active C ou B (Ioannou, Splan et al. 2007). Cependant, l’infection par le virus de l’hépatite C guérie et la NAFLD sont désormais les facteurs de risque les plus importants pour le CHC. Avec un traitement par DAA très efficace et bien toléré, le nombre de patients guéris de l’infection par le virus de l’hépatite C a considérablement augmenté.
Dans le monde, l’infection chronique par le virus de l’hépatite C est associée au CHC dans des proportions variables selon les zones géographiques : 30% à 50% aux États-Unis, 44% à 75% en Europe et 80% à 90% au Japon. Le risque de développer un CHC chez les patients atteints d'une infection chronique par le virus de l’hépatite C augmente avec le sexe masculin, l'âge au moment de l’infection, la coïnfection par le virus d’iimunodéficience humaine ou le virus de l’hépatite B, la consommation excessive d'alcool, le diabète et l'obésité (Serag 2011, El-Serag 2012).
Dans les pays occidentaux, l’Egypte et le Japon, la principale cause de CHC est l’infection par le virus de l’hépatite C. Le CHC survient rarement chez les patients avec hépatite chronique C qui ne présentent pas de fibrose avancée (Villanueva 2019) mais la prévalence exacte ne pourra être correctement estimée que par de larges études utilisant les marqueurs non-invasifs validés.
Un point majeur de santé publique est la détection précoce du CHC chez les sujets avec hépatite chronique C, guéris d’un point de vue virologique.
Parmi les patients avec hépatite chronique C qui ont une réponse virologique soutenue aux thérapies à base d'interféron, le risque de CHC est réduit de 6,2 à 1,5% par rapport aux patients ne présentant pas de réponse (Morgan, Baack et al. 2013). Une réduction du risque de CHC a été rapportée chez des patients avec CHC traités par DAA ayant une réponse virologique soutenue. Cependant, le risque de CHC demeure élevé chez les patients présentant une cirrhose établie. Ces patients doivent être pris en compte pour une surveillance continue du CHC (Kanwal, Kramer et al. 2017).
Une étude de cohorte a été réalisée chez des patients adultes avec CHC de 32 centres d'hépatologie spécialisés en France (Cohorte Hepather). Entre le 6 août 2012 et le 31 décembre 2015, 10.166 patients étaient éligibles pour l'étude. 9895 patients (97%) avaient des informations de suivi disponibles et ont été inclus dans les analyses. Le suivi médian était de 33,4 mois (IQR 24,0-40,7). Le traitement par DAA a été instauré au cours du suivi chez 7344
patients, et 2551 patients n’étaient pas traités lors de la dernière consultation de suivi. Les résultats de cette vaste étude de cohorte française ont montré que le traitement par DAA est associé à un risque réduit de mortalité et de CHC, après ajustement des facteurs de confusion potentiels: l’âge, le sexe, l’IMC, l’origine géographique, la voie d'infection, le score de fibrose, le caractère naïf du traitement anti-viral, le génotype du VHC, la consommation d'alcool, le diabète, l’hypertension artérielle, les variables biologiques et le modèle de score d'insuffisance hépatique au stade terminal chez les patients avec cirrhose. Des associations similaires ont été identifiées dans le sous-groupe des patients avec cirrhose. Ces associations inverses persistaient dans le sous-groupe de patients ayant obtenu une réponse virologique soutenue, alors que ceux n'ayant pas obtenu de réponse virologique présentaient un risque plus élevé de CHC. Aucun signe d'augmentation du risque de CHC n'a été observé pendant le traitement de DAA. Dans cette étude, les auteurs ont signalé une forte relation indépendante entre la mortalité de toutes causes confondues et la cirrhose, les marqueurs de l’insuffisance hépatique, de l’hypertension portale et de l’anémie. Ces résultats ont également confirmé que le risque de décès était moins élevé chez les patients traités par DAA ayant une réponse virologique par rapport à ceux n'ayant pas de réponse virologique. L’incidence du CHC chez les patients présentant une réponse virologique après traitement par DAA dans cette étude était du même ordre que l’incidence rapportée dans l’étude de Kanwal et al (1,15 [IC 95% 0.93–1.41] par 100 patients par an versus 0. 90 [0 .77–1.03] par 100 patients par an), alors que l'incidence chez les patients ne présentant pas de réponse virologique était significativement plus élevée dans cette étude que dans l’étude de Kanwal et al (7,19 [ IC 95% 5,16–9,76] par 100 patients par an contre 3,45 [2,73–4,18] par 100 patients par an). Les auteurs ont expliqué que cette différence pourrait être due au fait que les patients présentant le risque le plus élevé de morbidité et de mortalité hépatiques (par exemple, ceux ayant des antécédents de consommation excessive d'alcool) avaient reçu des antiviraux à action directe dans leur étude (Kanwal, Kramer et al. 2017, Carrat, Fontaine et al. 2019).
Impact de l'ethnicité sur l'incidence du CHC
Dans des populations multiethniques, les taux d'incidence du CHC varient selon l'origine ethnique. Aux États-Unis, les taux d'incidence ajustés sur l'âge pour 100 000 habitants sont les plus élevés chez les Asiatiques et les insulaires du Pacifique (11,7), intermédiaires chez les Américains hispaniques (9,5) et noirs (7,5) et inférieurs chez les Américains blancs (4,2) (Altekruse, Henley et al. 2014).
L’imputabilité des facteurs ethniques n’a jamais été clairement prouvée, indépendamment des nombreux facteurs de confusions.
Autres
D’autres affections moins fréquentes telles que l’hémochromatose héréditaire, la cholangite billiaire primitive, la maladie de Wilson, l’hépatite auto-immune, le déficit en alpha1 antitrypsine, la mutation TP53 peuvent être associées au développement du CHC (McGlynn and London 2011, Welzel, Graubard et al. 2013).
2.2. État des connaissances sur l’imagerie du CHC
2.2.1 Dépistage de nodules hépatiques par l’imagerie
L’échographie est l’élément majeur du dépistage de nodules hépatiques. Elle détecte des lésions de CHC chez des patients cirrhotiques avec une sensibilité de 58% à 89% et une spécificité de 51% à 94% avant l’apparition des symptômes cliniques (Gambarin-Gelwan, Wolf
et al. 2000, Teefey, Hildeboldt et al. 2003). La faible sensibilité peut s’expliquer d’une part par
des facteurs liés au patient et susceptibles de limiter l’exploration du foie (obésité, stéatose, parenchyme hépatique cirrhotique hétérogène ou coopération médiocre) et d’autre part par des caractéristiques liées à la tumeur (localisation, formes infiltrantes et échogénicité de la tumeur). Les limites techniques ainsi que les compétences et l’expertise du radiologue jouent également un rôle important.
Son coût est relativement modéré et du fait de son innocuité, l’acceptation par les patients est le plus souvent satisfaisante. Elle permet également de détecter l'apparition d'autres complications de la cirrhose à un stade précoce, comme une thrombose portale ou des signes d'hépatopathie ou d’hypertension portale.
Une étude a comparé deux groupes de patients chez lesquels un CHC a été diagnostiqué: le premier groupe était suivi régulièrement par dosage saunguin de l’alpha-foetoprotéine (AFP) et / ou échographie alors que les examens n’étaient réalisés chez les patients du deuxième groupe que lorsque ceux-ci étaient symptomatiques. Cette étude a montré que la proportion de patients présentant un CHC multifocal, un CHC infiltrant, une extension tumorale au système veineux et des métastases à distance était significativement plus élevée dans le deuxième groupe. L'opérabilité et l’accès à la chimio-embolisation intra-artérielle étaient meilleurs dans le premier groupe. Le taux de survie était également plus élevé dans le premier groupe (Yuen, Cheng et al. 2000). Le dépistage du CHC par AFP et /ou échographie permet donc d’identifier
les tumeurs à un stade précoce, ce qui augmente les chances de traitement, réduisant la mortalité par CHC. Une autre étude de Zhang et al. a également prouvé que le dépistage semestriel réduisait la mortalité par CHC (Zhang, Yang et al. 2004).
Quelques études ont comparé la tomodensitométrie (Scanner) et l'IRM avec l’échogrphie dans le dépistage du CHC. Elles ont permis de conclure que la sensibilité et la spécibilité de la tomodensitométrie et de l’échographie n’étaient pas significativement différentes pour la détection du CHC. En revanche, la proportion de CHC détecté par IRM est significativement plus élevée que celle détectée par échographie, soit 86,0% (37/43) versus 27.9% (12/43) (p < .001) selon une étude récente (Pocha, Dieperink et al. 2013, Kim, An et al. 2017). La surveillance par tomodensitométrie est limitée par des effets nocifs potentiels, notamment l'exposition aux rayonnements et la néphrotoxicité induite par le produit de contraste. Quant à l’IRM, c’est un examen qui prend trop de temps et est trop coûteux pour une généralisation à tous les patients cirrhotiques. Une IRM raccourcie a été proposée pour réduire le temps de l’examen, abaisser son coût et en faire une stratégie plus rentable (Goossens, Singal et al. 2017). Une étude récente a comparé le rapport coût-efficacité de dépistage du CHC par IRM avec produit de contraste spécifique et échographie chez des patients avec cirrhose et un risque élevé de CHC. Les auteurs ont conclu que la surveillance semestrielle par IRM avec contraste spécifique peut être plus rentable que celle de l’échographie chez les patients avec cirrhose d’origine virale compensée, malgré le coût plus élevé de l’IRM (Kim, An et al. 2019).
2.2.1. Diagnostic par imagerie de CHC sur foie cirrhotique : les recommandations européennes
2.2.1.1. Les anciennes recommandations européennes
Les recommandations anciennes européennes étaient basées sur la taille du nodule : inférieur ou supérieur à 1cm. Il a également été pris en compte l’hypervascularisation et la présence ou non du « wash-out » selon l’algorithme diagnostique représenté Figure 1. (Bruix, Sherman et
al. 2011).
Les nodules de diamètre inférieur à 1 cm devaient être surveillés par échographie tous les 3 mois. Si le diamètre du nodule n’augmentait pas sur un suivi de 2 ans, on revenait à la surveillance échographique habituelle tous les 6 mois.
Les nodules d’un diamètre supérieur ou égal à 1cm découverts en échographie nécessitaient un complément d’exploration par imagerie en coupe (scanner ou IRM) avec injection de produit de contraste et acquisition en 4 phases: en contraste spontané puis aux temps artériel, portal et tardif. L’aspect était typique du CHC si le nodule réunissait les critères suivants : hypervascularisation au temps artériel, wash-out aux temps portal et tardif. Si l’aspect n’était pas typique, il était alors recommandé d’explorer le nodule par une autre technique d’imagerie ou de réaliser une biopsie.
2.2.1.2. Les nouvelles recommandations européennes
Le diagnostic du CHC chez les patients cirrhotiques doit être basé sur des critères non invasifs et /ou histologiques. La corrélation histologique n’est pas indispensable. Il existe également des critères non invasifs en imagerie permettant de poser le diagnostic en l’absence de biopsie.
Les nouvelles recommandations européennes sont basées sur la taille du nodule : inférieure ou supérieure à 1cm selon l’algorithme diagnostique de la Figure 2 (European Association for the Study of the Liver 2018).
Nodule sur foie cirrhotique ou précirrhotique
<1cm ≥1cm
Echographie dans 3 mois
Scanner ou IRM en 4 phrases
Augmentation de taille/ Modification en aspect Stable Hypervascularisation et wash-out Non Oui Biopsie 2èmemodalié (Scanner ou IRM) CHC
Figure 2. Algorithme diagnostique d’un nodule hépatique sur foie cirrhotique. *Utilisation
d'agents de contraste IRM extracellulaires. ** hypervascularisation au temps artériel, out au temps portal (IRM avec gadoxetic). *** hypervascularisation au temps artériel, wash-out après 60 secondes. ****Lésion<1 cm stable pendant 12 mois (trois contrôles après 4 mois) peut retourner à une surveillance régulière de six mois. *****Facultatif pour chaque programme du centre.
Nodule sur foie cirrhotique ou précirrhotique
<1cm ≥1cm
Echographie dans 4 mois
Scanner ou IRM * ou IRM **avec multiphases
Augmentation de taille / Modification en aspect Stable****
1 technique possitive , imagerie de CHC typique
Non Oui
2ème modalié (Scanner ou IRM*ou IRM** ou Echographie de contraste***)
Biopsie CHC
1 technique possitive , imagerie de CHC typique
Non Oui
Biopsie non claire Rebiopsie
Bénigne ou non CHC
*****
Les nodules de diamètre inférieur à 1 cm doivent être surveillés par échographie tous les 4 mois. Si le diamètre du nodule n’augmente pas sur un suivi de 2 ans, on revient à la surveillance échographique tous les 6 mois.
Les nodules d’un diamètre supérieur ou égal à 1cm découverts en échographie nécessitent un complément d’exploration par imagerie en coupe (scanner ou IRM) avec injection de produit de contraste et acquisition en 4 phases : en contraste spontané puis aux temps artériel, portal et tardif ou IRM avec phase hépatobiliaire. L’aspect est typique du CHC si le nodule réunit les critères suivants : hypervascularisation au temps artériel, wash-out au temps portal. Si l’aspect n’est pas typique, il est alors recommandé d’explorer le nodule par une autre technique d’imagerie. Si l’aspect n’est pas typique, il est recommandé de réaliser une biopsie.
2.2.2. Diagnostic d’imagerie de CHC sur foie cirrhotique. Les recommandations américaines : les Critères LI-RADS
LI-RADS est l’acronyme de "Liver Imaging Reporting And Data System" désignant un système standardisé de terminologie et de critères diagnostiques pour interpréter et rapporter des examens d’imagerie hépatique. Il s’applique pour les patients cirrhotiques ou à risque de CHC.
Les éléments décisionnels sont la taille du nodule (inférieur à 10 mm, entre 10 et 20 mm ou supérieur à 20 mm), la présence d’une hypervascularisation et d’un wash-out, la présence d’une capsule et l’évolution en taille sur les examens successifs (Chernyak, Fowler et al. 2018) (Tableau 1).
Tableau 1. Algorithme de diagnostic sur foie cirrhotique selon LI-RADS. Absence d’hypervascularisation à la phrase artérielle Hypervascularisation à la phrase artérielle Diamètre <20 mm ≥20 mm <10 mm 10-20 mm ≥20 mm Lavage Aucun LR-3 LR-3 LR-3 LR-3 LR-4 Capsule 1 LR-3 LR-4 LR-4 LR-4/ LR-5 LR-5 Seuil de progression ≥2 LR-4 LR-4 LR-4 LR-5 LR-5
Progression si augmentation du diamètre ≥ 50% (≤ 6mois) ou ≥ 100% (>6 mois) ou apparition d’un nouveau nodule de diamètre ≥ 10mm.
Catégories LI-RADS LR-1 : Bénin certain; LR-2 : Bénin probable; LR-3 : Probabilité intermédiaire de CHC ; LR-4 : CHC probable; LR-5 : CHC certain.
LR-M : Tumeur maligne probable ou certaine, mais non CHC
2.2.3. Diagnostic de CHC sur foie non cirrhotique
Les caractéristiques en imagerie du CHC se développant sur foie non cirrhotique ne diffèrent pas de celles des CHC se développant sur foie cirrhotique. Cependant, les diagnostics alternatifs (adénome, métastase hypervasculaire) étant plus fréquents, la spécificité des critères radiologiques du CHC sur foie non cirrhotique est plus faible. Chez les patients non cirrhotiques, la confirmation histologique est donc indispensable pour le diagnostic de CHC (European Association for the Study of the Liver 2018).
2.2.4. Diagnostic de CHC de petite taille
La détection précoce par des méthodes non-invasives de l’apparition de petits nodules de CHC devrait permettre de mieux contrôler leur évolution sans avoir recours à la chirurgie ou à la transplantation du foie grâce à la chimio-embolisation ou à la radiofréquence.
Le diagnostic des petits nodules découverts lors de la surveillance des cirrhoses par échographie est souvent difficile. La sensibilité des critères non invasifs est faible pour les tumeurs de moins de 10 mm et le diagnostic de CHC ne peut alors être affirmé que dans environ un tiers des cas (Bruix, Sherman et al. 2011, Trinchet, Chaffaut et al. 2011, Lee, Lee et
al. 2015).
2.3. État des connaissances sur les tests biologiques de CHC
2.3.1. L’Alpha-foetoprotéine (AFP)
L’AFP est le biomarqueur le plus largement utilisé pour le dépistage du CHC. Des taux élevés persistants d’AFP constituent un facteur de risque pour le développement du CHC et peuvent être utilisés pour aider à définir les populations à risque (Tsukuma, Hiyama et al. 1993). Cependant, le taux d’AFP est également élevé en cas d'insuffisance hépatique chronique, en particulier chez les patients ayant une élévation significative des transaminases, ainsi que chez
certains patients atteints de tumeurs malignes non liées au CHC, telles qu'un cholangiocarcinome, un cancer des testicules ou des ovaires.
De multiples études de l’AFP ont été réalisées. L’étude de Marrero et al. a montré que l’AFP à un seuil de 10,9 ng/ml avait une sensibilité de 66% et une spécificité de 81%, pour le diagnostic du CHC au stade précoce (Marrero, Feng et al. 2009).
Une autre étude avait suggéré que la valeur limite supérieure à retenir était de 20 ng/ml. Ce seuil a une sensibilité d'environ 60% et une spécificité d'environ 90% (Gupta, Bent et al. 2003). Des données plus récentes suggèrent que le changement des taux d’AFP suivis dans le temps a pu augmenter la sensibilité et la spécificité par rapport à un taux d’AFP à un seuil unique de 20 ng/ml (Tayob, Lok et al. 2016).
Dans une étude de Lin et al, une valeur seuil de 20 ng / mL de l’AFP chez des patients cirrhotiques a montré une sensibilité de 41 à 65% et une spécificité de 80 à 94% pour le CHC, et ce quel que soit le stade.(Lin, Keeffe et al. 2004).
Cependant, seules 10 à 20% des tumeurs sont associées à des concentrations sériques d’AFP anormales à un stade précoce. En tant que test diagnostic, l'AFP supérieure à 20 ng /ml a une bonne sensibilité mais une faible spécificité, tandis que des seuils plus élevés de 200 ng /ml, ont une faible sensibilité de 22% et une spécificité élevée. Ces informations ont été principalement obtenues chez des patients atteints d’hépatite active, ce qui peut constituer un facteur confondant. Chez les patients traités par antiviraux, la précision diagnostique de l’AFP a augmenté ainsi considérablement en raison de la réduction du nombre de faux positifs (Trevisani, D'Intino et al. 2001, Yamashita, Forgues et al. 2008, Hoshida, Nijman et al. 2009, Villanueva, Minguez et al. 2010, Shim, Kim et al. 2014, Wong, Chan et al. 2014, Kim, Seock
et al. 2015, Yang, Kim et al. 2015, Nishikawa, Nishijima et al. 2016).
La sensibilité et la spécificité de l’AFP seule sont insuffisantes pour la détection précoce du CHC. Il y a cependant une amélioration lors d’une combinaison AFP – échographie (Tzartzeva, Obi et al. 2018). Les recommandations de surveillance divergent entre les guidelines européennes et nord-américaines.
2.3.2. L’AFP-L3
L’AFP-L3 est une fraction de l’alpha-foetoproteine. Elle a également été utilisée comme marqueur de risque du CHC. Elle se révèle plus spécifique bien que généralement moins sensible que l’AFP pour détecter le CHC (Leerapun, Suravarapu et al. 2007, Marrero, Feng et
al. 2009). Une étude réalisée sur des patients atteints de CHC a montré que l'incidence du CHC
était significativement plus élevée chez les patients présentant des concentrations élevées d'AFP-L3 par rapport à ceux présentant des concentrations élevées d'AFP (Sterling, Jeffers et
al. 2007).
2.3.3. Des-gamma-carboxy-prothrombine (DCP)
La des-gamma-carboxy-prothrombine sérique est également connue sous le nom de prothrombine induite par l’absence de vitamine K/ antagoniste II (PIVKA-II). Elle est induite par l'absence de vitamine K. Sa valeur pour le diagnostic du CHC a été confirmée dans une série d'essais cliniques.
Il a été recommandé d’ajouter la DCP au panel de routine des marqueurs tumoraux du CHC à l’issue d’une étude ayant pour objectif d’évaluer l’apport clinique du DCP dans le diagnostic du CHC par comparaison avec l’AFP, un marqueur tumoral utilisé couramment. Il a ainsi été montré que la DCP avait une meilleure sensibilité clinique que l'AFP et que la différence était statistiquement significative. La DCP avait la meilleure sensibilité (96,9%) pour distinguer le groupe CHC du groupe témoin lorsque la valeur seuil utilisée était de 60 mAU / ml (Svobodova, Karlikova et al. 2018).
Une méta-analyse a récemment montré que la sensibilité, la spécificité, les odds ratio diagnostiques de la DCP étaient de 0,71 (IC 95% : 0,59-0,80), 0,93 (IC 95% : 0,87-0,96), et 30 (IC 95% : 13-72), respectivement. Il a été conclu que la DCP était un marqueur idéal à prendre en compte pour la détection du CHC chez les patients ayant une hépatite chronique B (Chen, Wu et al. 2018). La DCP a été largement utilisée comme marqueur alternatif de l'AFP au Japon. Cependant, la valeur diagnostique de la DCP peut varier en fonction des patients.
La DCP a permis un diagnostic de CHC plus précis que l'AFP, en particulier aux stades précoces. La combinaison des deux marqueurs n’a cependant pas permis d’améliorer la précision du diagnostic de CHC à un stade précoce. (Li, Zhang et al. 2014). L’étude de Marrero
et al. a montré que l'étiologie de la maladie du foie affecte de manière significative la
performance de la DCP mais pas celle de l'AFP, pour le diagnostic de CHC à un stade précoce. La sensibilité de la DCP pour le diagnostic de CHC à un stade précoce chez les patients ayant une étiologie virale est de 79%, alors que la combinaison AFP - DCP n'était pas meilleure que chacun des marqueurs pris individuellement. Pour une étiologie non virale, la DCP était supérieure aux autres marqueurs dont la combinaison avec l’AFP n’améliorait que peu la performance de cette dernière. La DCP semblait plus performante chez les patients avec une
étiologie virale tandis que la combinaison AFP-DCP n’améliorait pas la performance globale (Marrero, Feng et al. 2009).
2.3.4. Les glycans
La glycobiologie a joué un rôle déterminant dans divers domaines de la biologie et de la médecine et a contribué au décryptage de plusieurs maladies humaines. La glycosylation est une modification post-traductionnelle qui a lieu dans le réticulum endoplasmique, caractérisé par l'addition des glycanes aux protéines ou aux lipides. Les glycanes sont des polysaccharides constitués de plusieurs oses (ou monosaccharides) liés entre eux par des liaisons osidiques. On distingue deux catégories de glycanes: les homoglycanes constitués du même monosaccharide et les hétéroglycanes formés de différents monosaccharides. (Lauc, Pezer et al. 2016). Les altérations de la glycosylation des protéines membranaires ainsi que les protéines sécrétées sont directement associées à la transformation maligne et à la progression des cancers.
En fait, les glycanes sont impliqués dans différents processus moléculaires et cellulaires intervenant dans le cancer, tels que la signalisation et la communication cellulaire, la dissociation et l'invasion de cellules tumorales, les interactions cellule-matrice, l'angiogenèse tumorale, la modulation de l'immunité, la formation et la migration de métastases. Les glycanes ont donc d'importantes applications potentielles pour améliorer le diagnostic précoce et la stratification du risque. Ils peuvent servir de marqueurs et de cibles thérapeutiques spécifiques (Meany and Chan 2011, Pinho and Reis 2015).
Les altérations de la glycosylation des protéines sériques sont fortement associées à la progression de la maladie du foie (de Oliveira, Ornelas Ricart et al. 2017). En particulier des protéines corefucosylés pourraient aider à distinguer le CHC de la cirrhose. C’est le cas de l’AFP-L3, une glycoforme de l’AFP caractérisé par la présence d’un résidu supplémentaire d’alpha1-6 fucose fixé à l’extrémité réductrice de la N-acétylglucosamine par deux types de glycosyltransférase: la N-acétylglucosaminyltransférase III et la fucosyltransférase VIII. (Nakagawa, Miyoshi et al. 2008, Lee, Cha et al. 2014). Les valeurs sériques élevées de l’AFP-L3 sont liés à un potentiel malin plus élevé du CHC, à un temps de doublement plus court du volume de la tumeur et à une augmentation de l'angiogenèse tumorale. Les valeurs de AFP-L3 sont également corrélées aux caractéristiques pathologiques du CHC, telles que le modèle de croissance tumorale infiltrante, l'infiltration de la capsule et l'invasion vasculaire (Tada, Kumada et al. 2005).
Des études récentes ont montré que, chez les patients ayant une cirrhose, des changements dans le profil de glycosylation de certaines protéines peuvent être utilisés comme marqueurs
