Méthode d’imputabilité :

L’imputabilité permet d’établir la relation de cause à effet entre un événement clinique ou biologique et la prise d’un médicament.

Plusieurs méthodes d’imputabilité sont disponibles, nous avons utilisé ^(10,

11,12)

depuis sa création en 1989, c’est une méthode d’imputabilité didactique qui permet de distinguer entre l’observation clinique de l’effet indésirable (imputabilité intrinsèque) et les données bibliographiques (imputabilité extrinsèque).

c. Imputabilité intrinsèque:

L’imputabilité intrinsèque analyse la relation de cause à effet, non obligatoirement exclusive, entre chaque médicament pris par un malade donné et la survenue d’un événement clinique ou paraclinique déterminé. Elle est établie de manière indépendante pour chaque médicament pris par le malade avant la survenue de cet événement et n’est pas influencée par le degré d’imputabilité des médicaments associés. Elle repose sur sept critères répartis en deux groupes : Les critères chronologiques au nombre de trois et les critères sémiologiques au nombre de quatre.

i. Critères chronologiques (C) :

 Critère (1) : L’administration du médicament :

Le délai entre l’administration du médicament et la survenue de l’effet inattendu ou toxique présumé peut être très suggestif, incompatible ou compatible (voir tableau I).

 Délai très suggestif :

Lorsque l’apparition de l’effet indésirable coïncide avec la prise du médicament concerné dans des délais physiologiques logiques, par exemple, choc

anaphylactique survenant immédiatement après une injection parentérale ou 15 à 20 minutes après une prise orale.

 Délai incompatible :

Quand l’effet indésirable ne survient pas dans les délais physiologiquement prévisibles, par exemple cancer ou cirrhose hépatique détecté quelques jours après la prise du médicament.

 Délai compatible :

Autres cas.

 Critère (2) : L’arrêt du médicament :

L’évolution de l’effet inattendu ou toxique présumé après l’arrêt de l’administration médicamenteuse peut être suggestive, non concluante, ou non suggestive.

 Évolution suggestive :

Régression de l’événement coïncidant bien avec cet arrêt, par exemple des hémorragies digestives cédant rapidement après juste l’arrêt de l’acide acétyle salicylique .

 Évolution non concluante :

Régression paraissant au contraire plutôt spontanée ou provoquée par un traitement symptomatique non spécifique réputé efficace sur ces troubles ou

évolution inconnue, ou recul insuffisant ou lésions de type irréversible (ou médicament non arrêté).

 Évolution non suggestive :

Régression complète malgré la poursuite du médicament.  Critère (3) : La réadministration du médicament:

La séquence des événements observés après réadministration ou reprise généralement fortuite du médicament, permet d’envisager trois possibilités :

 R (+) = réadministration positive :

L’événement indésirable récidif quand le médicament est réadministré.

 R (-) = réadministration négative :

L’EIM ne réapparaît pas lorsque le médicament est réadministré.

 R (0) = réadministration non faite ou absence de réadministration

évaluable.

 Score chronologique :

Les résultats de la combinaison de ces trois critères constituent une imputation chronologique intermédiaire, établie conformément à une première table de décision.

Tableau I : table de décision combinant les critères chronologiques(C) :

Arrêt du médicament Très suggestif ^Compatible Incompatible Réadministration du médicament(R) R (+) R (0) R (-) R (+) R (0) R (-) Evolution Suggestive Non concluante Non suggestive C3 C3 C1 C3 C2 C1 C1 C1 C1 C3 C2 C1 C3 C1 C1 C1 C1 C1 C0 C0 C0

Quatres éventualités s’avèrent possibles : o C3: chronologie vraisemblable ; o C2: chronologie plausible ; o C1: chronologie douteuse ;

o C0 : chronologie paraissant exclure le rôle du médicament ;

ii.Critères sémiologiques(S) :

 Critère (1) : Symptomatologie clinique : Deux possibilities :

 Symptomatologie évocatrice du rôle du médicament (clinique ou para

clinique) ;

 Critère (2) : Autre explication non médicamenteuse :

Elle peut être absente après un bilan approprié exhaustif ou possible lorsque ce bilan est positif ou lorsque ce bilan n’a pas été fait.

 Critère (3) : Examens complémentaires spécifiques (L) :

Quand ils sont fiables, ils démontrent le rôle causal du médicament dans la survenue de cet événement, trois éventualités émanent de cette recherche biologique :

 L (+) recherche positive quand le test est en faveur du rôle du

médicament dans la genèse de l’EIM ;

 L (-) recherche négative dans le cas contraire ;

L (0) recherche nulle, le test n’est pas effectué ou n’existe pas pour le couple médicament-EIM considéré ;

 Critère (4) : Facteurs favorisants :

Une maladie, un état physiologique, un terrain ou une interaction médicamenteuse peuvent constituer un facteur favorisant qui peut influencer l’activité ou la toxicité d’un médicament, la prise en considération d’un ou des facteurs favorisants a une influence certaine sur l’imputabilité sémiologique.

 Score sémiologique :

Le résultat de la combinaison de ces critères sémiologiques constitue également une imputation intermédiaire dite sémiologique avec seulement trois éventualités possibles, conformément à une seconde table de décision.

Tableau II : table de décision combinant les critères sémiologiques(S) :

Les trois résultats possibles sont :

o S3 : Sémiologie vraisemblable ; o S2 : Sémiologie plausible ; o S1: Sémiologie douteuse ;

iii.Score de l’imputabilité intrinsèque :

Les résultats des deux tables précédentes servent d’entrée à une troisième table, qui donne l’imputabilité intrinsèque avec cinq scores possibles de I0 à I4.

Tableau III : table de décision de l’imputabilité intrinsèque (I) :

paraclinique)

Evocatrice du rôle de ce médicament (et ou facteur très

favorisant bien validé)

Autre éventualités sémiologiques Test spécifique L (+) L (0) L (-) L (+) L (0) L (-)

Cause non médicamenteuse

Absente

Possible (ou non recherchée)

S3 S3 S1 S3 S2 S1 S3 S2 S1 S3 S1 S1 Chronologie ^Sémiologie S1 S2 S3 C0 I0 I0 I0 C1 I1 I1 I2

 I4: très vraisemblable ;

 I3: vraisemblable ;

 I2 : plausible ;

 I1: douteuse ;

 I0: paraissant exclue ;

d. Imputabilité extrinsèque :

Le concept initialement proposé d’imputabilité extrinsèque (indépendante de l’imputabilité intrinsèque) a évolué vers une cotation systématisée des données bibliographiques concernant l’événement en tant qu’effet éventuel du médicament. Cette cotation, en quatre degrés, est utile pour qualifier le degré de nouveauté de l’effet inattendu ou toxique médicamenteux au moment de sa constatation (puis éventuellement par la suite) :

B3 : Effet notoire de ce médicament, bien décrit dans la dernière édition d’en moins un des livres usuels, ainsi les ouvrages utilisés dans leur mise à jour de l’année, sont les suivants :

C2 I1 I2 I3 C3 I3 I3 I4

 Dictionnaire de spécialités pharmaceutiques marocaines (SEDIM) (13) ;  Dictionnaire des spécialités pharmaceutiques françaises 2006 (VIDAL) (14) ;  Martindale: the extra pharmacopoeia (Reynolds J.E.F pharmaceutical press Ed) ⁽¹⁵⁾;

 Meyler’s side effect of drugs (Duke MNG, Elsevier Ed) (16) ;  Side effect of drugs Annual (17)

(Duke MNG, Elsevier Ed);

 Risques et maladies liées aux médicaments (Heusghem C, lagier G, le chat P, Masson Ed) ^{(18) ;}

 The pharmacological Basis of therapeutics (19)

(Louis S.Goodman), Alfred Gilman);

 British pharmacopoeia. Advice for the patient (20) ;

B2 : Effet non notoire rapporté avec un médicament très voisin ou données purement expérimentales ;

B1 : Effet non décrit conformément aux définitions de B3 ou B2 ;

B0 : Effet paraissant tout à fait nouveau et « jamais publié », après une recherche bibliographique et électronique exhaustive ;

5. Evitabilité :

La notion d’évitabilité a été récemment introduite en pharmacovigilance. Elle tente de dénombrer et de décrire les effets indésirables médicamenteux pouvant être prévenus afin de diminuer le risque médicamenteux ⁽²¹⁾.

Plusieurs méthodes de mesure de l’évitabilité des événements indésirables sont disponibles .Ce pendant, aucune d’entre elles, n’a jusqu’à présent été validée.

Nous avons adopté la méthode utilisée au sein du Centre National de Pharmacovigilance CNPV, élaborée par une équipe de spécialistes français ⁽²²⁾. Cette méthode est basée sur une échelle de mesure proposant quatre items pertinents et représentatifs du concept d’évitabilité de ce médicament ; mesure proposant quatre items pertinents et représentatifs du concept d’évitabilité avec une cotation en quatre catégories (évitable, potentiellement évitable, inévaluable, inévitable). (Voir annexe 3), Les quatre items proposés portent sur :

Item A :

Le respect des recommandations du médicament conformément aux informations contenues dans le Vidal de l’année de la dernière prescription ou celles diffusées par l’Afssaps (agence française de sécurité sanitaire des produits de santé) ou celles rapportées dans la notice du patient en cas d’automédication.

Item B :

La présence d’autres facteurs de risques identifiés chez le patient, en dehors de ceux décrits dans le résumé des "caractéristiques du produit" du Vidal (par exemple : l’âge du patient).

Item C :

L’adaptation de la prescription aux conditions de vie et à l’environnement du patient (profession, présence d’un auxiliaire de vie pour le sujet, problème de vue du patient ….).

Item D :

Le côté incontournable ou non de la prescription ou de l’automédication.

Tableau IV : Échelle d’évaluation de l’évitabilité d’un effet indésirable proposé par Olivier et Al :

Effet indésirable : Médicament(s) : C : S : B :

Oui

□ Fabrication □ Dispensation □ Prescription □ Administration

□ Transcription □ Auto prescription d’un médicament listé □ Problème d’observance

Non

RECOMMANDATIONS* ACCESSIBLES A LA DATES

DE LA DERNIERE PRESCRIPTION OU DE LA DERNIERE PRISE → Non : score non applicable

Oui

LE MEDICAMENT SCORE

A- Respect des recommandations du médicament* (choisir a, b ou c )

a- Recommandation(s) respectée(s) ; ou ; l’absence de prise de précaution n’a joué aucun rôle dans ce cas +3

b- Item inévaluable 0

c- Négligence de(s) recommandation(s) par le prescripteur ou le patient - 5

LE MALADE

B- Autre(s) facteur(s) de risque identifié(s) chez ce malade (remplir a, b, c ou d)

a- Présent(s), facile(s) à détecter - 3

b- Présent(s), difficile(s) à détecter - 1

c- Absent(s) +2

d- Item inévaluable 0

C- Adaptation de la prescription aux conditions de vie et à l’environnement du patient (choisir a, b ou c)

a- Correcte +1

b- Item inévaluable 0

c- inadaptée - 1

LA PRESCRIPTION

EFFET INDESIRABLE CONNU* → Non : score inévaluable ERREUR DANS LE CIRCUIT DU MEDICAMENT POUVANT EXPLIQUER

D- Prescription (ou automédication) probablement incontournable pour le patient* (choisir a, b ou c) a- Oui +2 b- item inévaluable 0 c- Non - 4 Commentaires : TOTAL

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