Médicaments agissant sur les lymphocytes B provoquant leur épuisement ou leur activité

Divers sous-types de cellules B agissent comme effecteurs et médiateurs de multiples fonctions. Le rôle central des cellules B dans la production d'auto-anticorps a conduit à l'étude des médicaments qui provoquent leur épuisement [174]-[175]-[176]-[177]-[178]-[179]-[180]-[181]-[182]

a. Rituximab

Le rituximab est un anticorps monoclonal IgG1 chimérique contre le récepteur CD20 exprimé sur les lymphocytes pré-B et les lymphocytes B matures, mais pas sur les cellules souches précurseurs ou les cellules plasmatiques. Il produit une déplétion rapide et prolongée des lymphocytes B. Comme il n'affecte pas les cellules précurseurs, il permet la régénération des lymphocytes B. Il n'affecte plus les plasmocytes matures, ce qui minimise la réduction des anticorps, bien qu'il diminue la production d'auto-anticorps.

Une revue systématique de 27 études, incluant 456 patients, a montré que le rituximab réduit significativement les indices d'activité et atteint des taux de réponse complète pour l'insuffisance rénale dans 27% des cas et partielle dans 39%. Il peut également être efficace dans les manifestations neuropsychiatriques. Il est considéré comme un médicament sûr et efficace dans le traitement des manifestations cutanées, articulaires, hématologiques, rénales et neuropsychiatriques.

Le mécanisme d’action du Rituximab reste à l’heure actuelle encore mal connu. Cependant quelques mécanismes ont pu être mis en évidence :

 une cytotoxicité médiée par le complément : la fixation du RTX sur l’antigène CD20 favorise une redistribution de la molécule au sein de la membrane cytoplasmique. Cette redistribution favorisera alors la fixation de la fraction C1q du complément sur le domaine Fc du RTX à l’origine de la cytotoxicité.

 une cytotoxicité cellulaire médiée par le complément notamment grâce à la fraction Fc des immunoglobulines G (FCγR) des cellules effectrices (monocytes, macrophages, cellules NK).

 un arrêt du cycle cellulaire induisant une apoptose des cellules B : lors de la fixation du RTX sur le CD20 il se produit un changement de conformation de ce dernier grâce à une phosphorylation. La conséquence sera une augmentation de la concentration intracellulaire du calcium qui bloquera alors le cycle cellulaire en phase S.

Figure 21: Mécanisme d’action du RITUXIMAB [175].

On sait qu'après un traitement par rituximab, il y a une élévation des taux de BLys. Une approche intéressante a été proposée, qui consiste à utiliser un médicament anti-BLys, tel que le belimumab, après le rituximab.

Les lignes directrices de l'American College of Rheumatology (ACR) et de la Ligue européenne contre le rhumatisme (EULAR) soutiennent son indication chez les patients avec une atteinte rénale, neurologique ou hématologiques qui ne répondent pas aux traitements de première intention. Il doit également être envisagé dans les manifestations articulaires et hématologiques sévères. Une autre indication possible est le besoin de doses élevées de corticoïdes.

Les effets indésirables comprennent des réactions à la perfusion et une incidence légèrement accrue d'infections opportunistes. Le risque le plus grave

L'utilisation de médicaments appauvrissant les lymphocytes B moins immunogènes, tels que l'ocrélizumab, l'ofatumumab et le veltuzumab, a également été proposée. Il n'y a toujours aucune preuve de son efficacité. Certains essais sur l'ocrélizumab associé aux immunosuppresseurs ont été interrompus à cause d’un taux excessif d'infections opportunistes.

b. Belimumab

Le bélimumab est un anticorps monoclonal humanisé de type IgG1λ spécifique de la cytokine BAFF (B-cell Activating Factor) aussi appelé BLyS (B -Lymphocyte Stimulator) et empêche l'interaction avec ses récepteurs (TACI et BAFF-R) présents à la surface des lymphocytes B. Il inhibe la maturation des lymphocytes B et favorise l'apoptose.

Dans les essais BLISS-52 et BLISS-76, il a démontré une diminution des indices d'activité et un besoin de corticoïdes. Il s'agit du premier médicament biologique à avoir obtenu l'indication officielle pour le traitement des patients atteints de LED en phase active, qui reçoivent des traitements conventionnels (antipaludiques, corticoïdes, immunosuppresseurs). Il a obtenu l'approbation de la FDA et de l'EMA.

Il obtient un plus grand bénéfice chez les patients présentant une maladie active, des manifestations musculo-squelettiques et mucocutanées, et avec une plus grande activité sérologique (niveaux élevés d'anti-ADNdb et faibles niveaux de complément).

Pour le moment, il ne peut pas être recommandé chez les patients atteints d'une maladie rénale ou neuropsychiatrique sévère. En fait, ces patients ont été exclus des essais susmentionnés. Il produit une augmentation de l'incidence des infections. Il n'y a pas de risque élevé d'infections opportunistes, mais des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive ont été rapportés.

c. Epratuzumab

L'épratuzumab est un anticorps monoclonal humanisé contre le récepteur CD22, présent dans les cellules pro-B et pré-B, mais absent dans les cellules mémoire et les plasmocytes. L'épratuzumab provoque une déplétion partielle des lymphocytes B, bien que l'on soupçonne qu'il peut avoir d'autres mécanismes. Certaines études ont montré une réduction de l'activité de la maladie et des doses de corticoïdes.

d. Autres cibles potentielles en relation avec le système cellulaire B

Atacicept est une protéine chimérique qui bloque l'activité du BLyS et du

ligand A inducteur de prolifération (APRIL), conduisant ainsi à la suppression de la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes et à la maturation des lymphocytes B. Il inhibe également la survie des plasmocytes. Il y a une déplétion modeste des cellules B mais surtout des taux d'Ig. Son utilisation a été associée à une incidence élevée d'infections opportunistes graves, mais il y a de l'espoir quant à son utilité potentielle dans le LED.

Le blisibimod et le tabalumab, qui agissent également sur le BLyS, sont en phase d'essai. Les médicaments qui peuvent agir contre les anti-ADNdb (par exemple abétimus) ou contre les plasmocytes et les protéasomes (par exemple le bortézomib) ont également été étudiés.

Figure 23: Illustration schématique des différentes molécules ciblant les cellules B à

différents stades de développement.

APRIL : un ligand inducteur de prolifération; BAFF : facteur d'activation des cellules B

appartenant à la famille des facteurs de nécrose tumorale; BAFF-R : récepteur BAFF;

BCMA : antigène de maturation des cellules B; BLyS : activateur des lymphocytes B; BR3 : récepteur

BLyS 3; IFN : interféron; IFNAR : récepteur IFN de type I; TACI : activateur transmembranaire et modulateur calcique et interacteur du ligand cyclophilin [182].