Altération du fonctionnement des cellules du système immunitaire

1.

Altération de la fonction des lymphocytes B

L'altération de la régulation de la fonction des lymphocytes B est fondamentale dans le LED. Une lymphopénie et une réactivité excessive sont fréquemment présentes. Les différentes sous-populations de lymphocytes B sont modifiées, avec une réduction des cellules CD19 + CD27- B naïves (immatures), tandis que le taux de cellules CD27 plasmatiques est augmenté, en corrélation avec le degré d'activité de la maladie [63]-[64].

Il existe plusieurs points de contrôle dans la maturation des lymphocytes B. L'échec de ces systèmes permet aux lymphocytes B autoréactives d'atteindre la circulation et les tissus. Les lymphocytes B autoréactives échappent à la délétion dans la moelle, à l'apoptose dans la phase cellulaire de transition et à la censure dans les centres germinatifs. Cela permet la génération de cellules mémoire IgG et de plasmocytes. Les lymphocytes B autoréactives qui échappent au contrôle peuvent devenir des sous-types de lymphocytes B sécrétant des auto-anticorps, y compris les lymphocytes B-1, les lymphocytes B de la zone marginale et les lymphocytes B folliculaires. Ils subissent également une maturation clonale spécifique contre l'ADN et d'autres antigènes nucléaires. Il y a une augmentation de certaines sous-populations immatures, telles que les cellules B pré-immunes, les cellules B mémoire et les plasmocytes. Dans les phases ultérieures, la défaillance des barrières périphériques se produit, avec l'initiation de réponses dépendantes des lymphocytes T.

La signalisation des lymphocytes B est altérée dans le LED. Il y a une augmentation des réponses médiées par le récepteur de surface IgM ou IgD (récepteur des cellules B ou BCR). Les autres récepteurs clés des lymphocytes B sont le Fc (FcyR), également présent sur d'autres cellules. Ils fixent les IgG, internalisent les complexes immuns et les antigènes opsonisants, participent à leur présentation et à la régulation de la réponse immunitaire. L'expression de certains FcyR inhibiteurs est diminuée. Certains polymorphismes activateurs FcyR sont associés à la maladie.

Les lymphocytes B peuvent répondre aux acides nucléiques par reconnaissance antigénique directe ou par l'intermédiaire de récepteurs de surface IgM pour des complexes de protéines et d'acides nucléiques. De plus, après la formation d'auto-anticorps, les lymphocytes B peuvent également absorber des acides nucléiques via les récepteurs Fc et les récepteurs des lymphocytes B capables de reconnaître Fc. Une fois activées, les lymphocytes B mûrissent, se développent et sécrètent de plus grandes quantités d'anticorps, augmentant ainsi la réponse immunitaire adaptative. Les anticorps formés sont de forte affinité, notamment de type IgG, résultat d'une mutation somatique, ce qui suggère qu'ils se sont formés dans des centres germinatifs.

La tyrosine kinase de Lyn, essentielle dans la signalisation inhibitrice des lymphocytes B, telles que les récepteurs de surface CD22 et FcyRIIBI, est réduite chez une proportion de patients. La réduction du niveau de Lyn contribue à une réactivité excessive des lymphocytes B.

Figure 3: Rôle des lymphocytes B dans la pathogenèse du LED [64].

2.

Altérations de la fonction des lymphocytes T

L'implication des lymphocytes T est très importante. Ils stimulent la production d'anticorps en favorisant la différenciation, la prolifération et la maturation des lymphocytes B. Ils favorisent également le changement de classe des auto-anticorps exprimés par les lymphocytes B vers des formes d'IgG plus pathogènes [65].

Dans le LED, il existe des altérations quantitatives des lymphocytes T. Une diminution est observée, en particulier dans les CD4+ et le rapport CD4+/CD8, ainsi que dans les cellules tueuses naturelles et leur activité cytotoxique. Il y a également une augmentation d'une sous-population T doublement négative, dépourvue de récepteurs CD4 et CD8, capable d'induire la production d'auto-anticorps par les lymphocytes B et de sécréter des cytokines, telles que l'IL-1E et l'IL-17. Ces cellules ont été observées dans des biopsies rénales de patients

tolérance immunitaire. Il y a une déviation de la différenciation préférentielle des lymphocytes T des cellules naïves vers les sous-types pro-inflammatoires, tels que Th1 et Th17, par rapport aux variétés inférieures inflammatoires, comme Th 2 ou Tregs. Une faible production d'IL-2 contribue à cette situation. Les cellules Th17 sécrètent de l'IL-17, qui favorise les phénomènes d'inflammation, avec d'autres cytokines.

Les lymphocytes T dans le LED sont plus résistants à l'induction de l'apoptose par les cellules stromales thymiques. De plus, il existe l'expression de CD40L du lymphocyte T, une molécule costimulatrice qui favorise la différenciation et la prolifération des lymphocytes B, ainsi que la production et les changements de classe d'auto-anticorps. L'expression de la molécule d'adhésion CD44 est augmentée dans les lymphocytes T des patients atteints de LED, ce qui augmente leur capacité à migrer vers les organes inflammatoires. L'augmentation est corrélée au niveau d'activité et à la présence de lésions rénales et d'anticorps anti-ADNdb.

3.

Altération du fonctionnement d'autres types de cellules: cellules

dendritiques et neutrophiles

Dans les conditions normales, lorsque les cellules dendritiques captent des fragments de cellules apoptotiques, la présentation d'auto-antigènes conduit à l'inactivation de lymphocytes T. Dans le LED, il y a une augmentation globale des cellules dendritiques et elles subissent une migration vers des endroits de l’inflammation, tels que la peau ou le rein.

Les cellules dendritiques non activées, lorsqu'elles sont en contact avec des auto-antigènes, peuvent induire une tolérance immunitaire. Les cellules dendritiques myéloïdes peuvent être activées par des bulles apoptotiques et de la chromatine modifiée, après elles produisent des cytokines inflammatoires. La présentation de la chromatine modifiée par des cellules dendritiques myéloïdes activées à des lymphocytes T peut être une étape précoce dans la dégradation de la tolérance immunitaire. Les lymphocytes T peuvent réagir avec une réponse Th1/Th17, conduisant à l'activation des lymphocytes B, à la production d'auto-anticorps et au recrutement de cellules inflammatoires vers des organes spécifiques. Les complexes immuns éventuels formés peuvent réactiver les cellules dendritiques, amplifier la réponse contre la chromatine et favoriser la production d'IFN de type I, en particulier IFN-α. Ceci, à son tour, stimule diverses réponses immunitaires, telles que la maturation des cellules dendritiques et l'activation B et T. Les cellules dendritiques plasmacytoïdes peuvent être la principale source d'IFN- α dans le LED.

Les cellules dendritiques immatures produisent également de grandes quantités de C1q. Cependant, lorsqu'il est activé, il y a une diminution de la capacité de sa synthèse. Ces mécanismes peuvent expliquer en partie l'association entre le déficit en C1q et le LED.

Ces dernières années, une attention a également été accordée aux neutrophiles, en tant qu'autre source principale de modification et d'exposition des auto-antigènes, à travers les processus de fabrication des NETs. Les neutrophiles peuvent également provoquer des lésions tissulaires directes, par le biais de lésions endothéliales et d'infiltration d'organes cibles [63]-[66].

Figure 4: Contributions de cellules immunitaires dans de développement du LED [64].