Mécanismes de régulation des lymphocytes Tαβ activés

Afin d’éviter un emballement des réponses immunitaires dépendantes des lymphocytes T et de limiter la possibilité de réactions auto-immunes, plusieurs mécanismes de régulation des lymphocytes Tαβ activés existent. Trois mécanismes majeurs sont décrits ci-après.

Premièrement, la phase de prolifération des lymphocytes T activés, nécessaire à l’expansion d’un faible nombre de lymphocytes T clonaux ou oligoclonaux en réponse à un agent infectieux, est suivie d’une phase de contraction. Cette contraction, au cours de laquelle une très grande partie des lymphocytes T activés meurent par apoptose, est dépendante d’un mécanisme appelé AICD (« activation-induced cell death »). L’AICD dépend de l’expression du récepteur de mort Fas (CD95) et de son ligand FasL (CD95L) à la surface des lymphocytes T activés en réponse à de fortes concentrations d’IL-2. L’interaction paracrine de Fas avec FasL induit alors l’apoptose des cellules Fas+

. Des mutations génétiques comme celles du gène codant pour le récepteur Fas sont associées à un échec de l’AICD responsable de la maladie appelée « syndrome lymphoprolifératif auto-immun » (ALPS) [11].

Les lymphocytes T régulateurs (Treg) Foxp3+ représentent une population de cellules matures capables de réguler l’activation des lymphocytes Tαβ [12]. Les lymphocytes Treg Foxp3+ jouent ainsi un rôle primordial dans la prévention de l’auto-immunité ou de l’allergie. L’absence congénitale de lymphocytes Treg, due par exemple à une mutation génétique conduisant à une perte de fonction dans le gène FOXP3, conduit à un syndrome auto-immun sévère nommé IPEX (« immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome »). Les lymphocytes Treg Foxp3+ dits « naturels » sont originaires du thymus, où ils émergent au stade DP tardif ou SP CD4+ après engagement du TCR par des complexes autoantigène/CMH présentés par des cellules stromales et des cellules dendritiques de la medulla. Ces interactions déclenchent l’expression du facteur de transcription Foxp3, qui initie le programme de différenciation en lymphocytes Treg Foxp3+. Quelques traits phénotypiques et fonctionnels caractérisent les lymphocytes Treg : l’expression forte et constitutive de CD25, CTLA-4 et GITR, l’anergie (les lymphocytes Treg ne prolifèrent pas et

30 ne sécrètent pas d’IL-2 en réponse à l’engagement de leur TCR), et la capacité de réguler négativement l’activation des lymphocytes Tαβ conventionnels in vitro et in vivo (propriétés suppressives). Toutes ces caractéristiques dépendent de l’expression du facteur de transcription Foxp3. L’expression de Foxp3 peut aussi être induite dans les lymphocytes T naïfs périphériques après activation dans des conditions cytokiniques particulières : ils deviennent alors des lymphocytes Treg induits (iTreg). L’émergence de lymphocytes iTreg à partir de lymphocytes T naïfs Foxp3- nécessite : (i) l’engagement du TCR, (ii) la présence d’IL-2, et (iii) la présence de TGF-β1. Les lymphocytes Treg, qu’ils soient naturels ou induits, peuvent exercer leur pouvoir suppressif de plusieurs manières lors des réponses immunitaires. Ils peuvent d’une part entrer en compétition avec les lymphocytes T effecteurs autoréactifs pour les ligands présentés par les cellules dendritiques, et ainsi promouvoir une réponse anergique plutôt qu’une réponse effectrice et/ou inflammatoire. D’autre part, l’interaction des lymphocytes Treg avec les cellules dendritiques peutt inhiber les capacités de stimulation de ces dernières, notamment par l’effet de CTLA-4 sur ses ligand B7-1 et B7- 2 à la surface des cellules dendritiques. Enfin, les lymphocytes Treg peuvent directement tuer ou inhiber les lymphocytes T effecteurs par la sécrétion de granules cytotoxiques ou la sécrétion de cytokines immunorégulatrices comme l’IL-10 ou le TGF-β1.

En plus de ses effets dans la différenciation des lymphocytes iTreg, le TGF-β1 est plus largement impliqué dans la régulation des lymphocytes T [13]. Le TGF-β1 est une cytokine aux effets pléiotropes qui, dans le système immunitaire, agit sur de nombreux types cellulaires en inhibant ou promouvant leur différenciation, leur survie et leur prolifération. Le TGF-β1 est produit sous une forme inactive appelée LAP (« latency associated peptide ») et ne devient actif qu’après dégradation de LAP ou changement conformationnel de celui-ci. L’activation de TGF-β1 requiert donc l’activité de protéines activatrices qui peuvent agir au niveau de la matrice extracellulaire ou des membranes externes des cellules productrices de TGF-β1 [14]. La molécule de TGF-β1 active est un homodimère qui, se fixant sur le récepteur TGF-βRII, induit la formation d’un complexe formé de TGF-β1, TGF-βRII et TGF- βRI. Ce complexe autophosphoryle les parties intracellulaires des deux TGF-βR et induit l’activation de Smad2/3, puis Smad4 qui agit, avec des cofacteurs, comme facteur de transcription dans le noyau de la cellule cible. De nombreux types cellulaires peuvent sécréter le TGF-β1, parmi lesquelles les cellules dendritiques et les lymphocytes T activés. Lors de l’activation des lymphocytes T, le TGF-β1 inhibe la prolifération et la différenciation des lymphocytes T effecteurs cytotoxiques, TH1 et TH2. A l’inverse, cette cytokine est

impliquée dans la survie et la prolifération des lymphocytes Treg naturels, ainsi que dans la différenciation des lymphocytes iTreg. Du fait de ces propriétés duales, le TGF-β1 est une

31 cytokine critique pour le maintient de la tolérance immunitaire périphérique. Les souris déficientes pour le récepteur du TGF-β1 spécifiquement dans les lymphocytes T développent une maladie autoimmune précoce, rapide et mortelle [15, 16]. De manière intéressante, il a été récemment montré que le TGF-β1 est une cytokine indispensable pour la différenciation des lymphocytes proinflammatoires TH17 et TH9, en combinaison avec l’IL-6 et l’IL-4

respectivement [17, 18]. Bien que les effets dominants du TGF-β1 sur les lymphocytes T activés soient régulateurs, ces données récentes soulignent aussi le rôle ambivalent du TGF-β1 dans le contrôle des réponses immunitaires des lymphocytes T.