Lithiation par n -BuLi-LiDMAE

SMe SMe SMe SMe Bu ii) MeSSMe 1,5 éq. / THF / -78°C 1

Schéma 3.29 :Lithiation de la 4-pyrrolopyridine par LICKOR (fractions GCMS).

de métallation usuels décrits plus haut se sont donc avérés inefficaces pour la lithiation en position C-2 de la 2-pyrrolopyridine.

3.2.2 Lithiation par n-BuLi-LiDMAE

Par conséquent, l’emploi d’une base moins nucléophile et plus chélatante était nécessaire et nous nous sommes naturellement tournés versn-BuLi-LiDMAE. La métallation a été ex-plorée dans diverses conditions, en faisant varier les paramètres importants de la réaction :

– la quantité de réactif basique,

– les températures de métallation et de condensation, – la nature des solvants,

– la dilution du milieu.

La caractérisation des espèces lithiées est réalisée par réaction avec MeSSMe, bon agent de piégeage des pyridyllithiens lors de réactions similaires [219]. Les résultats obtenus sont regroupés dans le tableau 3.1.

Influence de la température

La quantité den-BuLi-LiDMAE a été fixée dans un premier temps à 4 équivalents par rapport au substrat dans les essaisa-c pour tenter d’obtenir une conversion complète. Ces essais montrent une excellente conversion et une lithiation exclusive du noyau pyridinique sur les positions alpha. Contrairement à d’autres réactifs, n-BuLi-LiDMAE ne déprotone pas la partie pyrrolique qui reste intacte. Nous avons pu observer que la conversion était limitée par la solubilité de1 dans l’hexane à –78° C (essai a). Nous avons donc réalisé la métallation à -40° C afin d’améliorer la solubilisation du substrat, ce qui a permis de rendre la conversion totale au cours de l’essaib. Cependant, dans ces conditions le produit de bis-métallation 3 est formé en quantité non négligeable (environ 9%) et atteint jusqu’à 15% lorsque la métallation est réalisée à 0°C lors des essais i et j. Il ressort nettement de ces expériences que la température joue un rôle très important sur la sélectivité de la métallation de l’espèce1. En effet, il apparaît que l’étape de condensation doit être réalisée à –78°C pour

Tableau 3.1 :Lithiation de la 4-pyrrolopyridine parnBuLi-LiDMAE. N N i) n-BuLi-LiDMAE 1 N N SMe N N SMe MeS + 2 3 ii) MeSSMe

Métallation Condensation Produits

Essai. Base Solvant T° MeSSMe Solvant T° 2 3 Conversion

(éq.) (mL) (°C) (éq.) (°C) (%) (%) (%) a 4 hex. (5) -78 4,5 THF -78 80 - 80 b 4 hex. (5) -40 4,5 THF -40 91 9 >99 c 4 hex. (5) -40 4,5 THF -78 99 <1 >99 d 3 hex. (5) -40 3,5 THF -78 84 1 85 e 2 hex. (5) -40 2,5 THF -78 78 2 80 f 3 hex. (10) -78 3,5 THF -78 94 - 94 g 2 hex. (10) -78 2,5 THF -78 64 <1 64 h 3 hex. (5) -78 3,5 hex. -78 70 4 74 i 3 hex. (5) 0 3,5 hex. -78 77 15 92 j 2 hex. (5) 0 2,5 hex. -78 64 15 79 k 3 tol. (5) -78 3,5 THF -78 >99 - >99 l 3 tol. (5) -78 3,5 tol. -78 85 - 85

3.2 Lithiation régiosélective de la 4-pyrrolopyridine 49

éviter la formation du dérivé disubstitué dans les essaisbetc. La formation du dérivé3peut s’expliquer par une remétallation du dérivé 2durant l’étape de piégeage par l’électrophile, tel qu’il avait déjà été observé sur la 2-méthylthiopyridine (schéma 3.18 p. 40).

Influence de la quantité de base

La quantité de base est également un facteur susceptible de faire varier la sélectivité et la conversion de la réaction. Dans cet objectif, les essais e, g et j ont été effectués en réduisant la quantité de base. Si les produits de mono- et de bis-métallation sont obtenus en proportions comparables, le taux de conversion en revanche décroît sensiblement. Là encore, cette observation peut être mise en corrélation avec la solubilité du substrat. L’agrégat entre 1et la superbase pourrait aider à la solubilisation du substrat via un phénomène de transfert de phase. Il se pourrait dès lors qu’une quantité minimale de 3 équivalents de base soit nécessaire pour réaliser ce transfert.

Influence de la dilution

La dilution du milieu est un paramètre qui avait démontré toute son importance lors de précédents travaux réalisés au laboratoire quant à la métallation des picolines [236]. Ainsi le volume réactionnel a été doublé (f, g) et permis de constater que le substrat 1se solubilise légèrement mieux en présence d’un plus grand volume d’hexane. D’autre part, la conversion reste maintenue à un bon niveau avec seulement 3 équivalents de base (f).

Influence de la nature du solvant

Nous avons pensé que le THF utilisé au moment de la condensation pouvait être respon-sable de la reprotonation de la lithiopyridine intermédiaire et limiter ainsi la conversion de la réaction. Des essais de condensation dans l’hexane ont donc été réalisés (h-j). Dans ces conditions la conversion n’atteint que 74% bien que le produit monosubstitué2reste majori-taire. Par ailleurs, l’utilisation de THF-d⁸n’a pas démontré une incorporation de deutérium sur le motif de départ, indiquant ainsi l’absence de protonation par le THF. En revanche lorsque la deutération est menée avec MeOD en omettant le THF comme co-solvant, le sub-strat subit une monolithiation avec un taux d’incorporation du deutérium supérieur à 98% (schéma 3.30). Dès lors le THF est apparu comme étant un fort agent de coordination des espèces lithiées qui évite le piégeage complet par l’électrophile dans nos expériences.

Enfin, nous nous sommes intéressés au solvant utilisé lors de la métallation. Le toluène est un solvant peu polaire qu’il est possible d’utiliser avecn-BuLi-LiDMAE [219] mais suffi-samment polaire pour permettre un solubilisation accrue de la 4-pyrrolopyridine à très basse température. Ces qualités nous ont motivé à réaliser des essais de métallation dans le toluène à -78° C (k, l). Dans ce solvant, la conversion est excellente tout en conduisant sélectivement

N N N N N N H D i) n-BuLi-LiDMAE (3 éq.) -78°C / 1 h ii) THF-d⁸ i) n-BuLi-LiDMAE (3 éq.) -78°C / 1 h ii) MeOD 1 1 4

Schéma 3.30 : Lithiation de la 4-pyrrolopyridine et condensa-tion en présence de solvants deutérés.

au seul produit monosubstitué2. De manière surprenante, l’utilisation du toluène comme sol-vant de condensation avec MeSSMe conduit à une conversion plus faible. A l’inverse, toutes les expérience réalisées par la suite avec d’autres électrophiles nous a démontré l’inverse pour des raisons qui demeurent à ce jour inexpliquées.

Conditions optimales

Nous sommes donc parvenus à mettre au point une méthode d’alpha-lithiation régiosé-lective de la 4-pyrrolopyridine (1) grâce à l’utilisation de la superbasenBuLi-LiDMAE. Les conditions optimales que nous avons pu déterminer avec 3 équivalents de base conduisent proprement et quantitativement à la monolithiation du substrat dans le toluène à -78° C, sans jamais affecter le noyau pyrrolique [263].

Nous avons pu également voir que la métallation à 0°C conduisait en quantité importante (15%) au dérivé disubstitué. Cependant tous les essais pour optimiser la formation de ce seul produit en une seule étape se sont avérés inefficaces. Tandis qu’à l’inverse la formation sélec-tive du produit de monolithiation est facilement accessible par abaissement de la température à -78°C.

Nous disposons donc à présent d’une méthode sélective qui va nous permettre de préparer les dérivés substitués en C-2 recherchés.